Признаки, которые наводят на мысль о митохондриальной (матричной) природе заболевания
- Родословная: поражённые лица в нескольких поколениях, передача только через женщин, отсутствие прямой передачи от отца к детям.
- Клиника: мультисистемность (нервная система, мышцы, глаза, уши, сердце, эндокринная система), латеральность и переменная выраженность у родственников, приступы (миоклонус, инсультоподобные эпизоды), лактат-ацидоз.
- Биопсия/лабораторные подсказки: «ragged‑red» волокна в мышце, снижение активности комплексов дыхательной цепи, повышенный лактат в крови/СПИНА/моче.
Какие исследования предложить (алгоритм)
1. Клиника и родословная
- Подробная материнская родословная, оценка всех по материнской линии.
2. Базовые лаборатории и инструментальные
- Лактат/пируват в крови, КФК, ЭКГ/ЭхоКГ, МРТ головного мозга по показаниям.
3. Молекулярно‑генетические тесты (параллельно и поэтапно)
- Таргетное тестирование общих митохондриальных мутаций (например, m.3243A>G и др.) в кровий/моче/слизистой; если положительный — количественная оценка гетероплазмии.
- Полное секвенирование митохондриального генома (NGS) с измерением уровня гетероплазмии в разных тканях (кровь, уротелий из мочи, щёточные мазки, при необходимости — мышца).
- Если mtDNA‑тесты отрицательны — панель ядерных генов, отвечающих за митохондриальную функцию, или WES/WGS (некоторое число миопатий/энцефаломиопатий обусловлены нуклеарными генами).
4. Функциональная диагностика при необходимости
- Биопсия скелетной мышцы: гистология (ragged‑red), СОХ/цитохром C оксидазная окраска, измерение активности комплексов дыхательной цепи.
- Культивируемые фибробласты для биохимии/респираторных измерений.
5. Тестирование родственников
- Первым этапом — материнские родственники по прямой линии, с учётом того, что гетероплазмия может различаться по тканям.
Ключевые понятия для интерпретации результатов
- Гетероплазмия: смесь нормальной и мутантной mtDNA; клиническая выраженность зависит от уровня и от порога в конкретной ткани (threshold effect), примерно в широком диапазоне $\sim 60\%$–$\sim 90\%$ для многих мутаций, но это очень вариабельно.
- Генные причины могут быть как митохондриальными (mtDNA), так и нуклеарными (наследование МД может имитировать материнскую линию при сложных сценариях), поэтому нужно тестировать и то, и другое при сомнении.
- Уровень гетероплазмии в крови может снижаться с возрастом при некоторых мутациях → отрицательный результат в крови не исключает наличия в других тканях (урина, мышца).
Ограничения и особенности генетического консультирования
- Невозможность точно предсказать фенотип и тяжесть болезни даже при известном уровне гетероплазмии.
- Для гомоплазмических pathogenic‑вариантов материнская передача — почти $100\%$ (все дети матери наследуют mtDNA), но выраженность остаётся непредсказуемой.
- Для гетероплазмических мутаций риск для потомков зависит от уровня гетероплазмии у матери и «митохондриального бутылочного горлышка» — точный риск дать численно нельзя; возможны большие колебания между братьями/сестрами.
- Пренатальное тестирование (CVS/амнио) и ПГД возможны, но интерпретация результатов ограничена: уровень гетероплазмии в эмбриональных/плодных тканях может не отражать будущую степень поражения соматических органов. Следовательно, пренатальная оценка даёт частичную информацию и требует подробного консультирования.
- Опции репродукции: ПГД (отбор эмбрионов с низкой долей мутантной mtDNA) — работает не во всех случаях и сопряжено с неопределённостью; донор ооцитов — надёжный способ избежать передачи материнского mtDNA; замещающие методики (mitochondrial replacement therapy — например, spindle transfer) доступны не во всех юрисдикциях и имеют этические/регуляторные ограничения.
- Психологические и этические аспекты: неопределённость прогноза, возможные трудные решения по планированию семьи.
Краткие практические рекомендации на приёме
- Составьте материнскую родословную; исследуйте кровь и мочу на полное mtDNA‑секвенирование с количественной оценкой гетероплазмии.
- При отрицательных результатах в крови — рассмотреть тестирование уринного эпителия или мышечной биопсии.
- Если mtDNA‑мутация не найдена — панель ядерных генов / WES.
- Провести подробное доконсультационное обсуждение при планировании беременности (ограничения пренатальной диагностики, варианты: ПГД, донор ооцитов, MRT где доступно).
Если нужно, могу предложить краткий алгоритм тестирования в виде шага‑за‑шагом с указанием материалов для тестов и целевых мутаций.