Коротко — роль и последствия
- Нормально: белок $p53$ при повреждении ДНК транскрибирует эффекторные гены (включая $p21$), что приводит к остановке в точке $G1/S$ и либо к восстановлению ДНК, либо к апоптозу/сенесценции: $$p53\to p21\to \text{ингибирование}(CDK2/CyclinE),\text{G1/S‑арест}.$$
- При мутации $p53$, нарушающей контроль $G1/S$: недостаточная экспрессия $p21$ — слабая или отсутствующая остановка репликации при повреждениях → клетки входят в S‑фазу с незакрытыми ошибками. Это ведёт к:
- повышенной частоте мутаций и геномной нестабильности (точечные мутации, хромосомные перестройки, анеуплоидия);
- снижению апоптоза — выживание клеток с повреждённой ДНК и клональная эволюция опухоли;
- ускоренной прогрессии опухоли, повышению агрессивности и резистентности к терапии;
- в некоторых случаях — «gain‑of‑function» мутантного $p53$, усиливающему онкогенные свойства.
Терапевтические подходы, компенсирующие потерю функции $p53$
1. Реставрация/восстановление функции $p53$ - Малые молекулы, рефолдинг мутантного $p53$: PRIMA‑1 / APR‑246 (eprenetapopt) — восстанавливают конформацию и частично возвращают функцию.
- Генотерапия: рекомбинантный вектор с $TP53$ (например, Gendicine) — замена/дополнение функции (зависит от доставляемости).
2. Обход контрольной точки $G1/S$ через ингибирование CDK
- Ингибиторы $CDK4/6$ (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) могут индуцировать G1‑арест независимо от $p53$ путем сохранения гипофосфорилированного Rb.
- Прямые ингибиторы $CDK2$ в разработке также направлены на блок S‑фазного входа.
3. Эксплуатация уязвимостей и синтетическая летальность
- Ингибиторы G2/M‑контроля, от которых зависят клетки без $p53$: WEE1 ингибитор (adavosertib/AZD1775), CHK1/CHK2 ингибиторы — приводят к митотической катастрофе в $p53$-дефицитных клетках.
- PARP‑ингибиторы (olaparib и др.) — применимы при сопутствующей недостаточности репарации гомологичным восстановлением (BRCA‑мутации).
4. Индуцирование апоптоза независимо от $p53$ - BH3‑миметики (venetoclax и др.) — подавляют антиапоптотические белки BCL‑2/BCL‑XL, снижая порог клетки к апоптозу.
- Комбинации с химио-/радиотерапией и препаратами, повышающими стресс ДНК, чтобы превысить выживаемость опухолевых клеток.
5. Снижение стабильности/функции мутантного $p53$ - Ингибирование шаперонов (HSP90) или модификация деградации мутантного $p53$ для уменьшения «gain‑of‑function» эффектов.
6. Иммунотерапия и таргетные подходы
- При высокой мутационной нагрузке — чекпойнт‑ингибиторы могут быть эффективнее (увеличенная неоантигенность).
- Терапии, направленные на специфические онкогенные пути, активированные при отсутствии $p53$.
Практическое замечание: выбор стратегии зависит от типа мутации ($loss$‑of‑function vs $gain$‑of‑function), сопутствующих дефектов репарации и профиля опухоли; многие подходы эффективны в комбинации.