Коротко: кишечный врождённый иммунитет различает «друзей» и «врагов» за счёт сочетания пространственной разграниченности, специфического распознавания микробных молекул и оценки признаков вирулентности; поддержание толерантности обеспечивается регуляторными путями эпителия, макрофагов, дендритных клеток и метаболитами микробиоты, тогда как угроза запускает провоспалительные рецепторы и эффекторные механизмы.
Основные механизмы и молекулярные сигналы
- Пространственная сегрегация
- Слой слизи (мукозная пленка, основной муцин $MUC2$) и плотный внутренний слой препятствуют контакту бактерий с эпителием; это уменьшает стимуляцию рецепторов PRR.
- Микробная сигнализация и распознавание PRR
- ТРР/нейтральные рецепторы распознают микробные молекулы (PAMPs): например, липополисахарид $\mathrm{LPS}$ — $TLR4$, флагеллин — $TLR5$, CpG‑ДНК — $TLR9$; фрагменты пептидогликана (MDP) — $NOD2$.
- Цитоплазматические рецепторы/инфламмасомы (например, $NLRP3$, $NLRC4$) распознают признаки повреждения или инвазии (цитозные продукты, секреционные системы бактериальных вирулентных факторов).
- Оценка «контекста» и признаков вирулентности
- Комменсалы обычно остаются снаружи и не вызывают сильной активации PRR; патогены могут вторгаться, повреждать эпителий, секреировать токсины или активировать тип III/IV секреционные системы — это даёт дополнительные «сигналы угрозы» (DAMPs, потеря барьера, внутриклеточное присутствие микробных компонентов) и приводит к полному провоспалительному отклику.
- Сдерживание сигналов и толерантность
- Интестинальные макрофаги и дендритные клетки находятся в «толуерантном» состоянии: у них пониженная продукция провоспалительных цитокинов при стимуляции TLR, но сохранены фагоцитарные функции.
- Анти-воспалительные цитокины и медиаторы: $\mathrm{IL}\text{-}10$, $\mathrm{TGF}\text{-}\beta$ поддерживают подавление воспаления.
- Дендритные клетки, интерпретируя микробные сигналы и метаболиты, индуцируют регуляторные Т‑клетки (Tregs) и секреторный IgA (класс‑переключение), что усиливает толерантность и ограничивает проникновение.
- Секреторный IgA и антимикробные пептиды ($\mathrm{RegIII}\gamma$, дефензины) ограничивают прикрепление и рост близко к эпителию, не вызывая системного воспаления.
- Роль микробных метаболитов
- Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), например бутират, действуют через рецепторы ($GPR43$, $GPR109A$) и как ингибиторы HDAC, способствуют генерации Tregs и укрепляют барьерный фенотип эпителия.
- Молекулы, такие как полисахарид А от Bacteroides, стимулируют регуляторные ответы.
- Быстрая реакция на угрозу
- При признаках инвазии или повреждения эпителия активируются провоспалительные пути (NF‑κB, MAPK), выделяются хемокины и цитокины, привлекаются нейтрофилы и моноциты; активация инфламмасомы (например, $NLRP3$) приводит к секреции $\mathrm{IL}\text{-}1\beta$ и $\mathrm{IL}\text{-}18$.
- ILC3‑клетки дают $\mathrm{IL}\text{-}22$, стимулирующее эпителий к продукции амп/муцина и восстановлению барьера.
Клиническая релевантность (вкратце)
- Нарушения метчиков (например, мутации $NOD2$ или дефекты $\mathrm{IL}\text{-}10$ сигнaling) ведут к потере толерантности и воспалительным заболеваниям кишечника (напр., болезнь Крона).
Итог: толерантность достигается сочетанием пространственной сегрегации, контролируемой/пониженной реактивности врождённых клеток, регуляторных цитокинов и метаболитов микробиоты; вторжение, повреждение или вирулентные факторы создают «сигналы угрозы», которые активируют провоспалительные PRR и эффекторные ответы.