Молекулярные основы
- Высокая мутогенность: Ревертаза HIV некорректна — частота мутаций на нуклеотид при репликации ~ $\sim 10^{-5}-10^{-4}$. При больших размерах популяции вируса это даёт постоянный приток вариантов.
- Большая скорость репликации и популяция: ежедневная продукция виронов у инфицированного — миллионы — миллиарды, поэтому число новых мутаций за сутки велико.
- Механизмы, дающие резистентность: замены в целевых белках (reverse transcriptase, protease, integrase, gp41 и др.) снижают связывание/эффект препарата; мутантные аминокислотные замены могут уменьшать аффинность ингибитора или увеличивать клиренс препарата через изменённый метаболизм посредником клетки (реже).
- Компенсаторные мутации: первичная мутация может снижать репродуктивную способность вируса; дополнительные мутации компенсируют этот фитнес‑удар, восстанавливая вирусную фитнес‑величину при присутствии лекарства.
- Рекомбинация: при коинфекции клетки разные геномы могут рекомбинировать, комбинируя устойчивые аллели из разных штаммов.
Эволюционные принципы
- Мутация + отбор: при наличии препарата нормативно снижается фитнес дикого типа; варианты с мутацией, дающей устойчивость, получают селективное преимущество (коэффициент отбора $s>0$) и их частота растёт экспоненциально примерно как $\propto e^{st}$.
- Мутационный запас (mutation supply): вероятность появления устойчивого мутанта пропорциональна числу репликаций $N$ и частоте мутации $\mu$. Для одного нужного нуклеотидного изменения:
$$P(\text{есть мутант})\approx 1-(1-\mu {)}^N\approx 1-e^{-N\mu }\approx N\mu (\text{при}N\mu \ll 1).$$ - Для нескольких независимых мутаций, необходимых для устойчивости к одному препарату класса или к комбинации: вероятность одновременного появления нужных изменений ~ произведение частот:
$$P_k\approx N\prod _{i=1}^k{\mu }_i,$$ что быстро становится очень малым при $k\ge 2$.
- Генетический дрейф и популяционная структура (резервуары, локальные очаги репликации) могут сохранять или фиксировать устойчивые варианты.
- Селективное давление неполной концентрации (субтерапевтические уровни при плохой приверженности или при разной длительности полувыведения) создаёт «окно» для отбора полурезистентных мутантов.
Почему комбинации эффективнее монотерапии
- Повышение барьера к сопротивлению: для развивания клинически значимой резистентности против комбинации из $k$ препаратов обычно требуется появление нескольких независимых мутаций; вероятность такого события очень мала, примерно $\propto {\prod }_{i=1}^k{\mu }_i$, тогда как для монотерапии достаточно одной мутации.
- Снижение запасов вируса: эффективная комбинированная терапия резко уменьшает $N$ (виремию), и по формуле $P\approx N\mu$ это уменьшает шанс появления устойчивых мутантов.
- Синергия и угроза «фитнес‑стоимость»: даже если появится мутант, устойчивый к одному препарату, остальные препараты продолжают подавлять его рост; многие устойчивые мутации несут фитнес‑стоимость в отсутствии лекарств, замедляя распространение.
- Уменьшение вероятности рекомбинации, дающей совокупную устойчивость: при сильном подавлении репликации коинфекция клеток и рекомбинация редки.
- Практический аспект фармакокинетики: подбор препаратов со схожими профилями полувыведения и хороший комплаенс минимизируют периоды, когда действует фактически монотерапия (что снижает отбор).
Кратко: высокая мутируемость и огромный мутационный «поток» HIV создают постоянный материал для отбора устойчивых вариантов; монотерапия быстро приводит к отбору одного нужного мутационного события. Комбинации увеличивают число необходимых независимых изменений и одновременно уменьшают вирусную популяцию и фитнес выживших мутантов, что резко снижает вероятность клинически значимой резистентности.