Кратко и по существу — четыре ключевые роли митохондрий.
1) Производство энергии (окислительное фосфорилирование)
- Электронный транспорт по комплексам I–IV переносит протоны из матрикса в межмембранное пространство, создавая электрохимический градиент (мембранный потенциал) $\Delta {\Psi }_m$.
- ATP-синтаза использует возвращение протонов для синтеза АТФ. Химиоосмотическая сила описывается как
$$\Delta p=\Delta \Psi -\frac{2.303RT}{F}\Delta pH,$$ где $\Delta p$ — потенциал, $\Delta \Psi$ — электрическая составляющая, $\Delta pH$ — градиент pH.
- Побочный продукт — реактивные формы кислорода (ROS), образующиеся преимущественно в комплексах I и III.
2) Контроль апоптоза
- Семейство белков Bcl-2 регулирует проницаемость наружной мембраны митохондрий (MOMP). Пропоптозные белки (Bax, Bak) вызывают MOMP; антиапоптозные (Bcl-2, Bcl-xL) блокируют её.
- При MOMP из межмембранного пространства высвобождаются цитохром c, SMAC/DIABLO, AIF. Цитохром c образует апоптосому:
$$\text{цитохром c}+\text{Apaf-1}+\text{dATP}\to \text{апоптосома}\to \text{каспаза-9}\to \text{каспаза-3},$$ что запускает каскад исполнителей апоптоза.
- Открытие митохондриальной поры перехода (MPTP) при высокой нагрузке (Ca${}^{2+}$, ROS) ведёт к потере $\Delta {\Psi }_m$, прекращению ОФ и некрозоподобной гибели.
3) Регуляция кальциевого гомеостаза
- Митохондрии буферизуют цитозольный Ca${}^{2+}$: ввоз через uniporter (MCU) определяется $\Delta {\Psi }_m$; вывоз — через Na${}^{+}$/Ca${}^{2+}$-экструдер (NCLX) и другие механизмы.
- Контакты митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом (MAMs) обеспечивают быстрый локальный перенос Ca${}^{2+}$, влияя на метаболизм (модуляция де/активации ферментов цикла Кребса) и на сигналы смерти.
- Перегрузка Ca${}^{2+}$ вызывает открытие MPTP, ROS-генерацию и апоптоз/некроз.
4) Участие в старении клеток
- Накопление мутаций митохондриальной ДНК и повреждений белков/мембран снижает эффективность ОФ и повышает производство ROS — порочный круг окислительного стресса.
- Нарушение митофагии (PINK1/Parkin) и дисбаланс динамики митохондрий (фузия — Mfn1/2, OPA1; фиссия — Drp1) приводит к накоплению дефектных митохондрий.
- Изменения в митохондриальном метаболизме и сигнальные эффекты ROS/ATP влияют на индуцирование клеточной сенесценции и секреторный фенотип SASP; снижение активности NAD${}^{+}$/sirtuin/PGC-1α путей уменьшает биогенез митохондрий и усложняет восстановление функции.
- В сумме дефектные митохондрии способствуют снижению репродуктивности клеток, повышению воспаления и возрастным заболеваниям.
Краткое интегрированное заключение: митохондрии — не просто «энергетические станции»: через $\Delta {\Psi }_m$, ROS, обмен Ca${}^{2+}$, регуляцию проницаемости мембран и динамику/квалиту митохондрий они интегрируют метаболические сигналы с программами выживания/гибели и определяют скорость и качество клеточного старения.