Коротко: при ингибиторах синтеза белка переход между бактериостатическим и бактерицидным эффектом определяется степенью и скоростью подавления трансляции (зависимостью от концентрации и кинетики связывания), а также от того, какие вторичные клеточные ответы запускаются при различной степени ингибирования (стресс, накопление повреждённых белков, повреждение мембраны, автолиз). Ниже — механистическое объяснение с учётом кинетики и клеточного ответа.
1) Связывание с рибосомой — кинетика и занятость цели
- Степень занятости рибосом определяется равновесием связывания:
$\theta =\frac{C}{C+K_d}$, где $C$ — концентрация антибиотика, $K_d$ — константа диссоциации. При быстрых кинетиках можно считать стационарное значение $\theta$.
- Более точная динамика связывания:
$\frac{dB}{dt}=k_{\text{on}}C(T-B)-k_{\text{off}}B$, где $B$ — число связанных сайтов, $T$ — общее число сайтов.
2) Связь занятости рибосом с ростовой и смертельной скоростью
- Функциональная фракция рибосом ($1-\theta$) определяет скорость синтеза белка и потому ростовую скорость $\mu$. Простая модель:
$\mu (C)={\mu }_0(1-\theta )$ или более общо $\mu (C)={\mu }_0\frac{1}{1+(C/I{C}_{50}{)}^n}$.
- Клеточная численность $N$ меняется как:
$\frac{dN}{dt}=(\mu (C)-\kappa (C))N$, где $\kappa (C)$ — скорость гибели, зависящая от вторичных эффектов и от $C$.
- Бактериостатический эффект наблюдаем, когда $\mu (C)$ падает до нуля или до баланса с $\kappa (C)$ (нет чистой убыли/прироста) — это приближённо MIC. Бактерицидный эффект — когда $\kappa (C)$ значительно положителен и превышает $\mu (C)$, вызывая убыль CFU (MBC — концентрация, при которой достигается заданное уменьшение, напр. 99.9%).
3) Почему при одних концентрациях — статик, при других —цид
- На низко/средне-концентрационных уровнях ингибирование трансляции просто замедляет синтез белков, тормозит деление — клетка "замирает" (бактериостатический эффект). Здесь $\kappa (C)\approx 0$, $\mu (C)\downarrow$.
- При более высоких концентрациях/при длительном воздействии достигается:
a) глубокое нарушение синтеза белков, в том числе тех, что необходимы для сохранения мембранной целостности и контроля автолизинов;
b) накопление незавершённых/ошибочных/нерасправленных белков и протеиновых агрегатов, перегрузка шаперонов и протеаз;
c) в некоторых случаях — нарушение мембран (непосредственно или вторично), усиленный вход антибиоти­ка (положительная петля) и потеря барьеров;
d) активация токсин-анти­токсин систем, SOS/стрессовых программ, ведущих к самоуничтожению у части популяции.
Эти процессы дают конечный положительный $\kappa (C)$ → гибель клеток (бактерицидный эффект).
4) Роль типа антибиотика и бактерии
- Разные ингибиторы дают разные вторичные эффекты: аминогликозиды вызывают ошибочную трансляцию → дефектные белки, повреждающие мембрану → быстрый бактерицидный эффект, часто зависящий от пиковой концентрации. Макролиды/тетрациклины обычно блокируют трансляцию обратимо и преимущественно статичны; при очень высоких концентрациях или для определённых видов могут становиться цидными через описанные вторичные механизмы.
- Состояние клетки: быстрорастущие клетки более чувствительны — у них большая потребность в новых белках; стационарные/персистентные клетки устойчивее к убивающим эффектам.
5) Концентрационно-временная кинетика (time–kill)
- Временные кривые убийства отражают $\mu (C)$ и $\kappa (C)$: при статическом действии число CFU стабильно; при цидном — лог-линейное снижение. Часто $\kappa (C)$ растёт с $C$ по сигмоидальной кривой:
$\kappa (C)={\kappa }_{\max }\frac{(C/E{C}_{50}{)}^n}{1+(C/E{C}_{50}{)}^n}$.
- Поэтому между MIC и MBC возможен диапазон — MIC предотвращает рост, но чтобы запустить массовую гибель, нужна более высокая концентрация (MBC), при которой вторичные летальные процессы перекрывают механизмы выживания.
6) Итог (кратко)
- Бактериостатичность ↔ доминирует подавление роста при недостаточной глубине/скорости ингибирования трансляции ($\mu$ низкая, $\kappa \approx 0$).
- Бактерицидность ↔ при более высокой концентрации/длительности действие вызывает вторичные повреждения (ошибочная трансляция, мембранный стресс, автолиз и т.п.), дающие положительную скорость гибели $\kappa (C)$ > 0.
- Переход определяется кинетикой связывания, занятостью рибосом $\theta$, реакциями клетки и её физиологическим состоянием; математически это можно описать уравнениями для $\theta$, $\mu (C)$ и $\kappa (C)$ и уравнением для роста/смерти $\frac{dN}{dt}=(\mu (C)-\kappa (C))N$.