Аутофагия — ключевой катаболический путь, поддерживающий клеточный гомеостаз при голодании: она рекуперирует аминокислоты и липиды для энергии и синтеза, удаляет повреждённые органеллы и белковые агрегаты, снижает окислительный стресс и регулирует иммунный ответ.
Ключевые механизмы при голодании
- Сенсоры: снижение активности mTORC1 и активация AMPK запускают аутофагию.
- Инициирование: активация ULK1 → активация комплекса Beclin1–VPS34 → формирование фагофора.
- Созревание: липидирование LC3 (LC3-I → LC3-II), захват субстратов (через p62/SQSTM1) и слияние аутофагосомы с лизосомой для деградации.
- Типы: макроаутофагия (общая рекламация), митофагия (удаление дефектных митохондрий), шаперон-зависимая аутофагия и др.
Принцип поддержания гомеостаза (упрощённая количественная модель)
- Пусть концентрация повреждённых белков/органелл $P$ меняется по уравнению
$$\frac{dP}{dt}=k_{\text{gen}}-k_{\text{aut}}P,$$ где $k_{\text{gen}}$ — скорость образования повреждений, $k_{\text{aut}}$ — скорость их удаления аутофагией. Тогда стационарное значение
$$P_{\text{ss}}=\frac{k_{\text{gen}}}{k_{\text{aut}}}.$$ Падение $k_{\text{aut}}$ (например при старении) ведёт к росту $P_{\text{ss}}$ и накоплению токсичных компонентов.
Как нарушения аутофагии связаны с возрастными заболеваниями
- Нейродегенеративные болезни: снижение аутофагии и лизосомной функции → накопление амилоидных/таупатий/альфа-синуклеина; мутации или дисфункции в митофагии (PINK1/Parkin) связывают с болезнью Паркинсона.
- Метаболические заболевания: нарушенная аутофагия печени и адипоцитов способствует ожирению, инсулинорезистентности и НАЖБП.
- Сердечно‑сосудистые: дефектный митофагический контроль → накопление неэффективных митохондрий, повышенный ROS и кардиомиопатия.
- Саркопения и снижение регенерации тканей: уменьшение аутофагической очистки приводит к деградации функции мышц и стволовых клеток.
- Рак: роль двоякая — аутофагия предотвращает опухеустановку через поддержание геномной стабильности и удаление повреждений, но в уже сформированных опухолях может поддерживать выживание клеток в стрессовых условиях.
Молекулярные причины возрастного снижения аутофагии
- Повышенная активность mTORC1, снижение AMPK/ULK1 активности.
- Снижение экспрессии Atg‑генов и регуляторов (TFEB).
- Лизосомальная дисфункция (изменение pH, протеазы).
- Хроматин‑и транскрипционные изменения, посттрансляционные модификации белков аутофагии.
Биомаркеры и функциональная оценка
- Увеличение LC3-II при блокаде слияния; накопление p62/SQSTM1 указывает на нарушенный аутофагический поток (autophagic flux).
Терапевтические подходы (коротко)
- Кальорийная рестрикция / интервальное голодание усиливают аутофагию.
- Фармакологические активаторы: ингибиторы mTOR (рапамицин), AMPK‑агонисты (метформин), спермидин, активаторы TFEB.
- Ограничения: контекстно-зависимы (риск избыточной активации, осложнения при некоторых типах рака).
Краткое резюме
Аутофагия при голодании обеспечивает поставку ресурсов и очищение клеток, что поддерживает гомеостаз; возраст‑ассоциированное снижение её эффективности приводит к накоплению повреждений, повышенной клеточной стресс‑реактивности и развитию множества возрастных заболеваний.