Ключевая идея: стохастичность (шум) в генетической экспрессии возникает на всех этапах (инициация транскрипции, трансляция, деградация РНК/белка, конфигурация хроматина, малые числа молекул) и не только добавляет флуктуации, но и может направленно влиять на решение клеткой судьбы при дифференцировке, создавая фенотипическое разнообразие в ткани.
1) Источники шума
- Внутренний (intrinsic): случайные события в конкретных копиях генов/молекул (транскрипционные «вспышки», стохастическое связывание факторов).
- Внешний (extrinsic): изменчивость концентраций факторов, состояния клеточного цикла, метаболизма или микросреды, общая для множества генов.
2) Простейшая картинка транскрипционного «всплеска» (двухсостояний промотера)
- Вероятность активного состояния промотера: $p_{ON}=\frac{k_{on}}{k_{on}+k_{off}}$.
- Среднее число мРНК: $⟨m⟩=p_{ON}\cdot \frac{k_{tr}}{\gamma }$ (где $k_{tr}$ — скорость транскрипции в ON-состоянии, $\gamma$ — скорость деградации).
- Величины «частота вспышек» и «размер вспышки» приблизительно оцениваются как $f\sim k_{on}$, $B\sim k_{tr}/k_{off}$. Вследствие этого выражения дисперсии превышают пуассоновскую (Fano>1) при бурстовом режиме.
3) Математические модели и динамика решений судьбы
- Общая стохастическая динамика регуляторной переменной $x$ часто описывается уравнением с шумом: $\frac{dx}{dt}=f(x)+\eta (t)$, $⟨\eta (t)⟩=0,⟨\eta (t)\eta (t^{\prime })⟩=2D\delta (t-t^{\prime })$.
- В системах с бистабильностью шум может «перебросить» систему через барьер между состояниями; скорость переключения экспоненциально зависит от барьерной высоты и интенсивности шума (аналог Крамерса): $r\sim \exp (-\Delta U/D)$. Это позволяет небольшим флуктуациям вызывать дифференцировку отдельных клеток.
4) Как шум порождает фенотипическое разнообразие в ткани
- Разделение популяции: идентичные клетки с теми же генетическими программами расходятся по разным траекториям вследствие стохастических колебаний уровней ключевых регуляторов → разные судьбы.
- «Bet-hedging»: в меняющейся среде часть клеток занимает альтернативные состояния, увеличивая выживаемость популяции.
- Обострение шумом пороговой регуляции и положительной обратной связи даёт устойчивые различия в экспрессии (перманентная дифференцировка отдельных клеток).
- На уровне ткани это даёт морфологическое и функциональное разнообразие, необходимое для многоклеточных функций (см. иммунную систему, стволовые ниши).
5) Контроль и использование шума
- Клетки «буферизуют» шум через негативную обратную связь, дублирование путей, эпигенетическую стабилизацию (канализация).
- Напротив, клетки усиливают шум там, где нужна вариативность: слабая связь промотера, положительная обратная связь, стохастическая экспрессия маркеров.
- Эпигенетика и морфогенные градиенты модифицируют корреляции шума между генами (локальный vs глобальный шум).
6) Экспериментальные свидетельства и последствия
- single-cell RNA-seq и живое имиджирование показывают существенные флуктуации экспрессии и транскрипционные вспышки.
- Последствия: вариабельность дифференцировки, частичная клеточная мозаичность, влияние на развитие, регенерацию и патологии (например, опухолевое гетерогенное поведение, лекарственная устойчивость).
Короткий вывод: стохастичность в экспрессии — не просто помеха; это физико-биологический ресурс, который при взаимодействии с нелинейными генрегуляторными сетями преобразуется в устойчивое фенотипическое разнообразие. Контроль шума (усиление или подавление) — важный механизм, с помощью которого организмы балансируют между стабильностью тканей и необходимой адаптивной вариативностью.