Кратко: адаптация к высокогорью опирается на два уровня — быстрые физиологические реакции (акклиматизация) и долгосрочные генетические изменения, которые модифицируют ответ на хроническую гипоксию. Основные анатомо‑физиологические механизмы и связанные с ними гены:
1) Общая физиология транспорта кислорода
- Закон переносимости кислорода (Фик): ${\dot{V}}_{O_2}=Q\times (C_a{O}_2-C_v{O}_2)$, где $Q$ — сердечный выброс, $C_a{O}_2$, $C_v{O}_2$ — артериальное и венозное содержание O2. При гипоксии организм повышает $Q$, изменяет $C_a{O}_2$ (эритроцитоз/гемоглобин) и тканевое потребление/извлечение O2.
2) Респираторные адаптации
- Повышение минутной вентиляции за счёт усиленного гипоксического вентиляторного ответа (HVR) → повышается SaO2.
- Изменения в чувствительности хеморецепторов (каротидные тела).
- Генетическая детерминация: варианты в генах HIF‑пути (см. ниже) модифицируют HVR.
3) Кровь и эритропоэз
- Андские типы: выраженный хронический эритроцитоз (увеличение [Hb] и гематокрита) → повышает $C_a{O}_2$, но увеличивает вязкость крови (риск CMS).
- Тибетцы: обычно низкий/нормальный [Hb] при хорошем насыщении — стратегия «увеличить доставку крови», а не её вязкость.
- Молекулярно: регуляция эритропоэза через EPO и HIF‑сигналы; важны EGLN1, EPAS1.
4) Сердечно‑сосудистые и лёгочные изменения
- Гипоксическая лёгочная вазоконстрикция → повышение лёгочного сосудистого сопротивления; у длительно адаптированных — частичная толерантность/меньший рост давления.
- Увеличение кровотока в периферии, ремоделирование сосудов, рост капиллярной сети.
- Роль NO (нитрик оксид): у тибетцев повышенный эндогенный NO → вазодилатация лёгочных и периферических сосудов (гены NOS2/NOS3 вовлечены).
5) Тканевые и метаболические адаптации
- Повышение капиллярной плотности, изменение митохондриальной эффективности, переключение на более экономичное использование O2 (изменения гликолиза/оксидативного фосфорилирования).
- Модификация сродства Hb к O2 через 2,3‑BPG и структурные варианты Hb (в меньшей степени у людей).
- Генетические эффекты частично через HIF‑таргетные гены: VEGF (ангиогенез), PDK1/PDK4 (метаболизм) и др.
6) Различия по популяциям и известные генетические маркёры
- Тибетцы:
- EPAS1 (HIF‑2α): сильный сигнал естественного отбора; варианты связаны с пониженным уровнем гемоглобина при сохранённой толерантности к гипоксии. Известно, что один аллель пришёл через денисовский интрогресс.
- EGLN1 (PHD2): варианты меняют чувствительность HIF к кислороду; связаны с регуляцией эритропоэза.
- Другие: PPARA, NOS2/NOS3 — ассоциации с метаболизмом и сосудистой реакцией.
- Андские популяции:
- Склонность к повышенному [Hb]; сигналы отбора менее однозначны, но отмечены варианты в EGLN1, а также ассоциации с SENP1 (связан с регулированием эритропоэза) и других локусах.
- Склонность к хронической горной болезни (CMS) при чрезмерном эритроцитозе.
- Эфиопские (эфиопские высокогорцы):
- Фенотипы адаптации отличны от тибетского/андского; исследования указывают на сигналы в генах, не полностью совпадающих с EPAS1/EGLN1 — среди кандидатов упоминаются CBARA1, VAV3 и другие, показывающие независимый путь адаптации.
- Общая группа генов: HIF‑путь (HIF1A, EPAS1/HIF2A, EGLN1/PHD2, VHL), гены транспорта/связывания O2, сигналы сосудистой регуляции (NOS2/NOS3, EDN1) и метаболические регуляторы (PPARA, PDKs).
7) Клиничесные и эволюционные последствия
- Разные стратегии (повышение Hb vs увеличение вентиляции и кровотока) отражают конвергентную, но неоднородную адаптацию.
- Некоторые адаптивные аллели уменьшают риск CMS и сердечно‑легочных осложнений; другие могут иметь побочные эффекты в современных условиях.
Итого: ключевой молекулярный центр — HIF‑сигнальный путь (EPAS1, EGLN1 и др.), который через регуляцию EPO, сосудистой функции и метаболизма задаёт большинство наблюдаемых физиологических адаптаций; при этом разные популяции развили разные сочетания генетических вариантов для оптимизации доставки и использования кислорода.