Кратко — набор тактических изменений, которые часто помогают «обойти» затык в конкретном шаге синтеза. Для каждого пункта даю суть и короткий пример/почему это помогает.
1) Диагностика перед изменениями
- Проверить чистоту реагентов, растворителей и дегазацию; мониторить реакцию (TLC, LC–MS, in‑situ IR) чтобы понять, что именно лимитирует (конверсия, селективность, распад).
2) Стехиометрия и порядок добавления
- Увеличить эквивалент нуклеофила/электрофила, например до $1.5-3$ экв.: часто снимает проблему с недостаточной концентрацией активного реагента.
- Изменить порядок добавления (добавлять основание к субстрату, а не наоборот) чтобы избежать локального переизбытка основания и побочных реакций.
3) Растворитель и концентрация
- Переключиться на более полярный апротический (DMF, DMSO, NMP) для ионных или нуклеофильных реакций, или на менее полярный (toluene, EtOAc) чтобы снизить побочные поликонденсации.
- Изменить концентрацию: разбавление ($0.01-0.1\mathrm{M}$) помогает при межмолекулярной полимеризации; концентрация ($0.1-1\mathrm{M}$) — при медленных внутримолекулярных реакциях.
4) Температура и время
- Повысить температуру ступенчато (например с $25^{\circ }\mathrm{C}$ до $60-80^{\circ }\mathrm{C}$) для преодоления барьера; охладить (например до $0-5^{\circ }\mathrm{C}$) чтобы подавить побочное отщепление/элиминирование.
- Использовать микроволны для ускорения медленных шагов.
5) Катионы/контр-ионы и добавки
- Добавить солевые аддитивы (LiCl, NaBr, TBAB) — часто ускоряют перекрестные соединения или SN2.
- Использовать осушители и скрубберы воды; при чувствительных реакциях работать в инертной атмосфере.
6) Основания и кислоты
- Поменять основание: слабое не‑нуклеофильное (DIPEA, Hunig's) против сильных (NaH, LDA) в зависимости от потребности в дегидрогенизации/дегенерации.
- Для кислых условий сменить кислоту или её носитель (TsOH vs HCl, Lewis acids — BF3·OEt2) чтобы изменить активацию субстрата.
7) Замена покидающей группы / активация функционала
- Превратить плохую ЛГ в лучший (OH → MsO, TfO, OTs) или превратить CO2H в активированный производный (acid chloride, mixed anhydride) / использовать активаторы (DCC, EDCI, HATU, PyBOP).
- Применять тимчасовую активацию (карбаматы, ацетализации) для селективной реакции других групп.
8) Катализ и лиганды
- Для кросс‑сочетаний менять металл/лиганды: Pd→Ni, менять лиганды на более электронно‑богатые/стерически громоздкие; изменять загрузку каталитического комплекса (например $0.5-5\%$).
- Добавлять хелаты или доноры (PPh3, NHC) для стабилизации активных форм.
9) Защита/де‑защита и перестройка последовательности
- Поменять защитную группу (Boc↔Fmoc, TBS↔TIPS) если текущая мешает химию или разрушается при условиях.
- Рассмотреть изменение ретросинтеза: выполнить проблемный фрагмент раньше/позже, или заменить соединение через альтернативный разрыв (умполунг, радикальная логика).
10) Альтернативные реакционные пути
- Рамки радикальных/фотореакций (photoredox), электросинтез, трансметалляционные или декарбоксилирующие кросс‑соединения, если традиционный путь тупик.
- Биокатализ или ферментативные шаги для сложной стереоселективности.
11) Предотвращение разложения
- Уменьшить время реакции, температуру, исключить кислород/воду; использовать мягкие воспроизводимые условия.
- Если субстрат комплексует металл — добавлять хелаторазрушающие агенты или менять ионную среду.
12) Поточная химия и скрининг условий
- Использовать микропоток (flow) для нестабильных интермедиатов и точного контроля времени/температуры.
- Провести быстрый скрининг условий (растворители, основания, температуры, лиганд) в микроформате.
Заключение: начинайте с диагностики (определить, что именно лимитирует), затем последовательно пробуйте наилегче изменения: стехиометрия → растворитель/температура → основание/катализ → активация ЛГ/замена защиты → альтернативный механизм. Если расскажете конкретный тип реакции (например SN2 на стерически затруднённом центре, Suzuki, амидирование, гидрирование и т.д.), дам конкретные целевые рекомендации.