Кратко — причина сосудистых осложнений при хронической гипергликемии: повышенный внутриклеточный поток глюкозы у сосудистых клеток вызывает избыточное образование реактивных кислородных видов (ROS) и активацию нескольких вредящих метаболических путей, что приводит к эндотелиальной дисфункции, воспалению, пролиферации/фиброзу и про‑тромботическому состоянию.

Определение (для ориентира)

Хроническая гипергликемия: например, натощак глюкоза (\ge 7) ммоль/л или HbA1c (\ge 6.5\%).

Унифицирующий механизм

Избыток глюкозы повышает поступление в клетки и ускоряет гликолиз → митохондрии перегружаются электронным транспортом → избыточное образование супероксида (ROS).ROS повреждают ДНК → активация PARP → ингибирование GAPDH → накопление предшественников гликолиза и перенаправление метаболизма в патологические пути (см. ниже).

Четыре ключевые «шунтирующие» пути и их эффекты

Полёловый (polyol) путь:

Глюкоза восстанавливается до сорбитола (альдозоредуктазой), расходуется NADPH → снижение восстановления GSH → усиление окислительного стресса.Результат: осмотический стресс, повреждение перицитов ретины, нервов, нарушение антиоксидантной защиты.

Образование продвинутых продуктов гликирования (AGE) и сигнализация через RAGE:

AGE ковалентно модифицируют белки, коллаген и липопротеины → увеличение жесткости сосудистой стенки, нарушение адгезии клеток и захвата липидов.Взаимодействие AGE с рецептором RAGE активирует NF-κB → воспаление, повышение экспрессии цитокинов, адгезивных молекул (VCAM‑1, ICAM‑1).

Активация PKC (особенно изоформы β):

Повышение диацилглицерола (DAG) → активация PKC → дисфункция эндотелия (снижение NO, повышение эндотелина-1), увеличение проницаемости сосудов, стимулирование васкулярного роста фактора (VEGF), повышенная экспрессия факторов свертывания и PAI‑1.

Шунт через гексозамин (hexosamine) путь:

Увеличенное образование UDP‑GlcNAc → O‑гликозилирование транскрипционных факторов → изменение экспрессии генов, стимулирующих воспаление и синтез внеклеточного матрикса (коллаген, ламинин).

Клеточные последствия (по типам клеток)

Эндотелиальные клетки: снижение био‑доступности NO (eNOS дисфункция/декорреция), увеличение проницаемости, экспрессии молекул адгезии, апоптоз — ведущая причина микроангиопатии и атерогенеза.Гладкомышечные клетки сосудов: пролиферация и миграция → утолщение интимы, образование атеросклеротической бляшки.Моноциты/макрофаги: усиленный захват модифицированных липопротеинов → формирование пенистых клеток и воспаление бляшки.Перициты и клетки сетчатки: апоптоз перицитов → микропоидные аневризмы, ишемия и неоваскуляризация (ретинопатия).Мезангальные клетки, подоциты (в почках): гипертрофия/пролиферация, избыточный ECM, утолщение GBM → микроальбуминурия, протеинурия, прогрессирование поражения (диабетическая нефропатия).Тромбоцитарные и свертывающие факторы: повышение PAI‑1, сдвиг в сторону про‑тромботического состояния → тромбообразование.

Исходы на органном уровне

Микрососудистые осложнения: диабетическая ретинопатия (кровоизлияния, неоваскуляризация), нефропатия (альбуминурия, снижение GFR), нейропатия (ишемия, демиелинизация).Макрососудистые осложнения: ускоренный атеросклероз коронарных, церебральных и периферических артерий — нестабильные бляшки, инфаркты, инсульты.

Дополнительные механизмы

Эпигенетические изменения и «метаболическая память»: прежняя гипергликемия длительно поддерживает про‑атерогенные и провоспалительные программы генов.Окислительный стресс ведёт к дисфункции антиоксидантной системы и к окислению липопротеинов (аггравация атерогенеза).

Краткое резюме: хроническая гипергликемия запускает митохондриальное образование ROS и блокирует GAPDH, что направляет метаболизм в вредные пути (polyol, AGE, PKC, hexosamine). Эти пути вызывают эндотелиальную дисфункцию, воспаление, фиброз и протромботическое состояние, что и лежит в основе микро‑ и макрососудистых осложнений при диабете.