Кратко и по сути.
Молекулярные механизмы приобретённой резистентности
- Мутации в мишенях антибиотика: изменения структуры белка (например, рибосомные белки, ДНК‑гиразы), снижающие аффинность препарата.
- Ферментативная инактивация/модификация антибиотика: β‑лактамазы, ацетилтрансферазы, фосфорилазы и т.п., разрушающие или модифицирующие препарат.
- Активный вынос (efflux): экспрессия или сверхэкспрессия насосов (например, RND, MFS), уменьшающих внутриклеточную концентрацию антибиотика.
- Снижение проницаемости: потеря или изменение поринов в наружной мембране (особенно у грамотрицательных).
- Обходные пути/ферментативная замена: появление альтернативных ферментов или путей метаболизма, не чувствительных к антибиотику (например, метициллин‑резистентный PBP2a у S. aureus).
- Защита мишени: белки‑защитники рибосомы (methyltransferases, защитные белки), предотвращающие связывание антибиотика.
- Фенотипические механизмы: образование биоплёнок (барьер проникновения, замедленная метаболическая активность), персистентные клетки (транзиентная толерантность).
Роль горизонтального переноса генов (ГПГ)
- Основные пути ГПГ: конъюгация (плазмиды, часто с множеством генов резистентности), трансформация (захват свободной ДНК), трандукция (бактериофаги).
- Мобильные элементы: плазмиды, транспозоны, интегоны и генные кассеты — обеспечивают быструю кумуляцию и распространение резистентных детерминант.
- Клиническое значение: один штамм может «подарить» множественные гены резистентности другим видам/штаммам, что особенно опасно в условиях селективного давления антибиотиков и высокой плотности микроорганизмов (больницы, животных фермы).
- Экологические резервуары: комменсалы, почва, вода, животные — источники и промежуточные хозяева для передачи генов.
Стратегии управления в клинике
- Антибиотикостюардшип: ограничение и обоснованное назначение антибиотиков, выбор по результатам посева и чувствительности, де‑эскалация, короткие оптимальные курсы.
- Оптимизация дозирования: применение PK/PD‑принципов (правильная доза, частота, время инфузии) для достижения эффективности и снижения селекции резистентных мутантов.
- Комбинированная терапия при риске резистентности (обоснованная комбинация с синергией или предотвращением развития мутантов).
- Быстрая диагностика и мониторинг: экспресс‑ПЦР, системы идентификации и тесты чувствительности, секвенирование для обнаружения генов резистентности — позволяет целенаправленное лечение и контроль вспышек.
- Инфекционный контроль: гигиена рук, изоляция/контактные меры, стерилизация, мониторинг колонизации, ограничение передачи в стационаре.
- Снижение селективного давления вне медицины: регулирование использования антибиотиков в животноводстве и сельском хозяйстве.
- Адъюванты и альтернативные подходы: ингибиторы β‑лактамаз (классические и новые), ингибиторы насосов, фаготерапия, антимикробные пептиды, вакцины, моно‑/поликлональные антитела — как дополнение или альтернатива антибиотикам.
- Надзор и эпидемиология: локальные и национальные программы наблюдения за резистентностью, молекулярный эпиднадзор для отслеживания распространения мобильных элементов.
- Исследования и разработка: новые антибиотики, способы уменьшения переносимости (блокаторы транспозиции/конъюгации), стратегии уничтожения плазмидов.
Ключевая мысль: резистентность развивается за счёт как вертикальных мутаций, так и горизонтального переноса; эффективное клиническое управление требует сочетания рациональной терапии, строгой инфекциионной профилактики, быстрого лабораторного подтверждения и общественно‑политических мер по ограничению применения антибиотиков.