Кратко и по делу — возможные причины, дифференциальный диагноз и набор тестов.
1) Возможные нарушения (основные группы)
- Дефект комплекса пируватдегидрогеназы (PDH complex) — мутации PDHA1, PDHB, DLAT (E2), DLD (E3) и др.; дефекты регуляции (PDK/PDP), дефицит тиамина/тиамин-зависимости.
- Дефект митохондриального пируватного транспортёра (MPC1/MPC2).
- Дефект пируваткарбоксилазы (PC).
- Нарушения ОКФ/дыхательной цепи (OXPHOS): дефекты комплексов $I$–$V$ (в т.ч. митохондриальные ДНК-мутации — MELAS $m.3243A>G$, NARP/Leigh $m.8993T>G/C$ и др.).
- Дефекты липоевой/коферментной биосинтезы (LIAS, lipoic acid, в т.ч. влияющие на PDH и α-KGDH).
- Генерализованная митохондриальная дисфункция/мтДНК-деплеция.
- Временные/вторичные причины: ишемия/шок, сепсис, тяжёлая гипоксія, дефицит тиамина/биотина, лекарственные (например, некоторые ингибиторы ОФЭ), алкоголь.
2) Ключевые отличительные признаки (лабораторно)
- Рассчитайте отношение лактат/пируват:
$\text{L/P}=\frac{\text{lactate (mmol/L)}}{\text{pyruvate (mmol/L)}}$.
Ориентиры: нормальное ~ $\sim 10$. При изолированном дефекте PDH или PC отношение часто нормальное или сниженое ($\lesssim 10$); при дефекте дыхательной цепи — повышенное ($>20$), поскольку возрастает $NADH/NA{\mathrm{D}}^{+}$.
3) Дифференциальный диагноз (порядок приоритетности)
- PDH complex deficiency (включая PDHA1) — если L/P нормальное/низкое, повышена аланинемия.
- MPC1/2 deficiency — похожая картина на PDH.
- Pyruvate carboxylase deficiency — гипогликемия, повышенная ацетилкарнитинация, возможна гипераммониемия.
- OXPHOS (комплексы $I$–$V$) — если L/P высокое, неврологические проявления, МРТ головного мозга (лейкихи/лей и т. д.).
- Митохондриальные мтДНК-мутации (MELAS, Leigh) и мтДНК-деплеции.
- Коэнервные (cofactor) дефициты: тиамин (TPP), биотин — приводят к клинике, похожей на PDH/PC.
4) Рекомендуемый набор лабораторных и инструментальных тестов (последовательность)
- Немедленные базовые: артериальная/венозная газометрия, одновременное измерение лактата и пирувата в артериальной крови; глюкоза, аммиак, печёночные пробы, CK.
- Метаболическая панель: плазменные аминокислоты (особенно аланин), профиль ацилкарнитинов, анализ мочи на органические кислоты (лактат, пируват, кетоновые тела).
- CSF (если неврологические симптомы): лактат/пируват в спинномозговой жидкости.
- МРТ головного мозга (по показаниям — признаки Leigh/MELAS).
- Биопсия: мышца и/или кожный биоптат (фибробласты) — для:
- измерения активности PDH complex;
- измерения активности пируваткарбоксилазы;
- комплексный анализ активности комплексов дыхательной цепи $I$–$IV$ (и ATP-синтазы $V$);
- измерения синтеза ATP и показателей потребления кислорода (OCR, респиратометрия);
- гистологии (ragged‑red fibers), электронная микроскопия.
- Клеточные тесты: анализ чувствительности к тиамину в культурах фибробластов; BN‑PAGE для оценки сборки комплексов; western blot PDH E1‑α и фосфорилирование E1.
- Генетические тесты:
- mtDNA полное секвенирование (NGS) и анализ на крупные делеций/деплеции; определение гетероплазмии.
- mtDNA copy number (qPCR) — при подозрении на деплецию.
- Нуклеарный генетический панель по митохондриальным заболеваниям (включая PDHA1, PDHB, DLAT, DLD, MPC1, MPC2, PC, LIAS, genes OXPHOS и др.).
- При негативном панеле — WES (экзом) или WGS.
- Дополнительные: измерение уровней тиамина (TPP), биотина, коферментов; тест на дефицит липоевой кислоты по генетике/ферментам.
5) Рекомендованная диагностическая стратегия (алгоритм)
- 1) Подтвердить одновременно лактат и пируват, рассчитать L/P.
- 2) Если L/P $\lesssim 10$ — приоритет PDH/PC/MPC: провести PDH-активность в фибробластах/мышце, секвенировать PDHA1/PC/MPC1/2; проба на тиамин (клиническая/клеточная).
- 3) Если L/P $>20$ — приоритет ОХФС/дыхательной цепи: анатомо‑функциональные тесты (ETC‑активности, OCR), mtDNA‑тестирование, панель ядерных генов.
- 4) Всегда оценить коферменты (тиамин, биотин), исключить вторичные причины (ишемия, токсическое поражение).
6) Пробные терапевтические меры при подозрении (для подтверждения/лечения)
- Проба тиамином (TPP), если есть подозрение на тиамин‑зависимый PDH — терапевтическая проба может дать клинический/лабораторный ответ.
- Коррекция гипогликемии, поддерживающая терапия, при некоторых дефектах — кетогенная диета рассматривается при PDH‑недостаточности (по показаниям и под контролем).
Если нужно — могу предложить конкретный список генов для панели или формат запросов/образцов для лаборатории.