Нахождение «гладких мембранных пузырьков» и увеличенных лизосом у гепатоцитов соответствует двум основным субклеточным нарушениям: расширение гладкого ЭР/образование липидных везикул и накапливание незпереработанных субстратов в лизосомах. Возможные клеточные механизмы и их связь с метаболическими болезнями:
- Нарушение лизосомального катаболизма:
- дефицит ферментов лизосом (напр., глюкоцереброзидаза при болезни Гоше, сфингомиелиназа при болезни Ниманна–Пика A/B, α‑галактозидаза при Фабри) → накопление субстратов в лизосомах и их увеличения;
- дефект М6Р‑маркировки/транспортировки ферментов или нарушение кислотности лизосом (кислота ~ $pH\approx 4.5$) → снижение активности гидролаз и накопление «загруженных» вакуолей.
- Нарушение аутофагии/слияния аутофагосом с лизосомами:
- блок фузии или снижение аутофагического флюкса → накопление аутолизосом/вакуолей; встречается при некоторых нейродегенеративных и метаболических состояниях.
- Дисфункция эндоплазматического ретикулума и ER‑стресс:
- нарушение сворачивания/уборки белков (ERAD) → накопление агрегатов и расширение гранулярного/гладкого ER (напр., дефект секреции α1‑антитрипсина → внутриклеточные ПАС‑положительные включения в печени);
- медикаментозная/токсическая стимуляция гладкого ER или индуцированная липогенеза стимуляция его пролиферации.
- Нарушения липидного/энергетического обмена:
- дефекты β‑окисления митохондрий или пероксисомальные болезни → накопление жирных кислот/липидов; формирование микровезикул липидов и расширение гладкого ER (микровезикулярная стеатоз);
- нарушения транспорта холестерола (напр., Ниманн–Пик C) → накопление свободного холестерола в эндолизосомах и характерные «мембранные» боди.
- Нарушения в везикулярном трафике (COPI/COPII, ретроградный транспорт) → агрегирование мембранных везикул и вторичное нарушение лизосомальной доставки ферментов.
Как это связано с клиникой и диагностикой:
- такие изменения отражают накопление «несгораемых» субстратов или избыток синтеза/недостаток деградации → клеточная дисфункция, холестаз, печёночная недостаточность;
- типичные заболевания: лизосомные болезни накопления (Гоше, Ниманн–Пик A/B/C, Тей–Сакса и др.), болезнь Помпе (гликоген в лизосомах), нарушение β‑окисления (микровезикулярная стеатоз), α1‑антитрипсиновая болезнь;
- рекомендованные подтверждающие исследования: специфические ферментные тесты и генетический анализ, PAS/дифференцирующие окраски (липиды — Sudan, холестерол — filipin), электронная микроскопия, определения маркеров аутофагии (LC3/p62) и уровень α1‑антитрипсина в сыворотке.
Вывод: данный фенотип наиболее соответствует нарушениям лизосомального катаболизма, аутофагии или ER‑стрессу, которые характерны для ряда наследственных метаболических заболеваний; дальнейшая целенаправленная лабораторная и генетическая диагностика позволит уточнить причину.