Механизмы, объясняющие сдвиг нормальных тканей в сторону аэробного гликолиза (эффект Варбурга)
- Гипоксические/псевдогипоксические сигналы: стабилизация HIF‑1α даже при нормальном O2 (вследствие ROS, воспалительных цитокинов, онкогенов) → индукция GLUT1, PDK1, LDHA и других генов, усиливающих гликолиз и тормозящих вход пирувата в ТГА.
- Сигнальные пути роста/метаболики: активация PI3K/Akt/mTOR, Ras/Erk → повышение поглощения глюкозы и экспрессии гликолитических ферментов.
- Ингибирование митохондрий/повреждение ОПФ: дисфункция комплексов дыхательной цепи (токсическое/воспалительное повреждение, мутации) снижает ОФЭР и вынуждает клетку полагаться на гликолиз.
- Переключение изоформ ферментов: экспрессия PKM2, повышение активности HK2 и LDHA способствует образованию лактата вместо окисления.
- Регуляция PDH через PDK: $\text{Pyruvate}\stackrel{\text{PDH}}{}\text{Acetyl-CoA}$, но PDK фосфорилирует и ингибирует PDH → смещение к $\text{Pyruvate}\stackrel{\text{LDH}}{}\text{Lactate}$.
- Иммунные/стрессовые состояния: активация иммунных клеток (макрофаги, Т‑клетки) и системный стресс (сепсис) вызывают физиологический аэробный гликолиз.
- Адаптация для биосинтеза и редокс‑баланса: гликолиз и отвлечение углерода в ПФП дают NADPH и предшественники для фосфолипидов, нуклеотидов и аминокислот.
Ключевые метаболические реакции (суммарно): $\text{Glucose}\to 2\text{Lactate}+2\text{ATP}$ (вместо полного окисления с выходом $\approx 30\text{–}32$ ATP на глюкозу).
Ожидаемые последствия для организма
- Повышенное образование лактата и кислотность: локальное/системное повышение лактата, ацидоз тканей; активность MCT‑транспортеров и изменение микроокружения.
- Повышенное потребление глюкозы: усиленный глюкозозахват (может проявляться как повышенная FDG‑витемкость на PET) → риск гипогликемии при выраженном эффекте или конкуренция за глюкозу между тканями.
- Энергетическая неэффективность и утомляемость: меньше АТФ на молекулу глюкозы → снижение энергетического потенциала при высоких потребностях (мышечная слабость, снижение толерантности к нагрузкам).
- Метаболические и гормональные сдвиги: инсулинорезистентность, изменение липидного метаболизма, повышенный катаболизм (возможно кахексия при затяжной активации).
- Воспаление и ремоделирование тканей: лактат как сигнальная молекула стимулирует ангиогенез (через HIF, VEGF), фиброз и иммунную модуляцию; может способствовать пролиферации или патологической перестройке.
- Повышенный окислительный/редокс‑стресс: хотя уменьшенное дыхание может снизить митохондриальные ROS, иные источники (воспаление, дисфункция митохондрий) могут увеличить окислительный стресс.
- Риск пролиферативных и предраковых состояний: длительная активация путей, поддерживающих анаболизм, может повышать вероятность трансформации/онкогенеза в предрасположенных тканях.
Клинические проявления и маркеры: повышенный лакта́т в крови/тканях, повышенная FDG‑фиксация на PET, признаки утомляемости, нарушения гликемии, признаки воспаления/фиброза.