Кратко: хроническое воспаление (особенно «метафламмация» в жировой ткани) запускает набор сигнальных каскадов, которые нарушают инсулиновую передачу сигналов — преимущественно через сериновую фосфорилацию IRS‑белков, ингибицию PI3K–Akt и повышение глюконеогенеза в печени. Ниже — ключевые пути и механизмы.
Основные цитокины/медиаторы и их пути
- TNF‑α: активирует JNK и IKKβ → сериновая фосфорилация IRS‑1/IRS‑2 → снижение передачи сигнала. (путь: TNFα → JNK/IKKβ → IRS1_pSer)
- IL‑6: через JAK–STAT3 повышает экспрессию SOCS3, который блокирует рецептор инсулина и промотирует протеолиз IRS → печёночная инсулинрезистентность.
- IL‑1β (через NLRP3-инфламмасому): ухудшает функцию β‑клеток и снижает инсулиновую чувствительность тканей.
- TLR4 (активируется LPS и свободными жирными кислотами): MyD88 → NF‑κB/JNK → провоспалительные цитокины.
Метаболические посредники и стресс‑киназы
- Свободные жирные кислоты → накопление диацилглицеролов (DAG) и церамидов:
- DAG → активация novel PKC (напр., PKCθ) → сериновая фосфорилация IRS → ↓инсулиновый сигнал.
- Церамиды → активация PP2A/PKCζ и прямое ингибирование Akt → ↓гидратация и транспорт GLUT4.
- Окислительный стресс и ER‑стресс (UPR) активируют JNK, IKKβ, PKR → дополнительно повышают IRS_pSer.
- NLRP3‑инфламмасома → каспаза‑1 → IL‑1β → усиление воспаления и повреждение β‑клеток.
Молекулярный эффект на инсулиновый путь
- Нормально: $$Insulin:IR\to IR{S}_{pTyr}\to PI3K\to Akt\to GLUT{4}_{translocation}$$ - При воспалении/стрессе: $$IRS\stackrel{pSer}{}IR{S}_{pSer}\Downarrow PI3K$$, а также $$ceramides\to Ak{t}_{inhibited}$$ Результат: снижение PI3K–Akt активности → уменьшение транслокации GLUT4 в мышцах и жировой ткани → уменьшение захвата глюкозы. В печени ↓Akt → нерегулируемое действие FoxO1 → повышение экспрессии PEPCK и G6Pase → ↑глюконеогенез.
Дополнительные механизмы
- SOCS белки (SOCS3) связываются с рецептором/IRS и метят их на деградацию.
- Хроническая активация воспаления в жировой ткани приводит к макрофагальной инфильтрации (M1) и локальному усилению липолиза → повышение уровня FFA и циклическое усиление резистентности.
- Метаболическая эндотоксемия (LPS из кишечника) усиливает системное воспаление через TLR4.
Клиническое следствие
- Остаточный эффект — периферическая инсулинорезистентность (снижение захвата глюкозы) и печёночная инсулинорезистентность (повышенный глюконеогенез) → гипергликемия, компенсаторная гиперинсулинемия, прогрессирование к нарушению функции β‑клеток и сахарному диабету 2‑го типа.
Вывод: воспаление вовлекает NF‑κB/IKKβ, JNK, JAK–STAT/SOCS, TLR4 и NLRP3 и через сериновую фосфорилацию IRS, ингибирование Akt и накопление липидных медиаторов приводит к развитию инсулинорезистентности.