Кратко и по существу.
1) Ключевые механизмы репарации ДНК (молекулярные основы)
- Прямое восстановление: фермент $\mathrm{MGMT}$ переносит алкильную группу с ${\mathrm{O}}^6-\mathrm{MeG}$ на себя (однократная реакция), восстанавливая нормальную гуанин — важно при алкилировании.
- Эксперссионно-независимый базовый ремонт (BER): ДНК-гликозилаза узнаёт повреждённую осн. и удаляет её, образуя абазную (AP) позицию; AP-эндонуклеаза ($APE1$) рассекает фосфодиэфирную связь; ДНК-полимераза (в1/β) заполняет нуклеотид(ы); лигаза замыкает цепь.
- Нуклеотидный эксцизионнй ремонт (NER): распознавание структурных аддуктов (например тиминовые димеры), локальное развёртывание спирали с участием комплексов $\mathrm{XPC},\mathrm{TFIIH}$ (геликазы XPB/XPD), вырезание олигонуклеотида (~24–32 нуклеотида) эндонуклеазами $XPF/ERCC1$, $\mathrm{XPG}$, синтез и лигирование.
- Репарация несоответствий (MMR): комплексы $\mathrm{MutS}$-подобные (MSH2/MSH6) распознают пары несовпадения, $\mathrm{MutL}$-подобные (MLH1/PMS2) инициируют отрезание новой цепи и восстановление полимеразой; важно для репликационной точности.
- Ремонт двойных разрывов (DSB): два основных пути—
- Гомологичная рекомбинация (HR): требует сестринской хроматиды (S/G2), 5'→3' ресеквенирование концов (MRN комплекс, CtIP), загрузка RAD51 при поддержке BRCA2/BRCA1 и точный восстановительный синтез.
- Нехомологичное сшивание концов (NHEJ): мгновенное связывание концов комплексом Ku70/Ku80, активация DNA-PKcs, обработка концов, лигирование Ligase IV/XRCC4 — часто приводит к потерям/вставкам.
- Транслесионный синтез (TLS): специальные полимеразы (Pol η, ι, κ, Rev1) проходят через повреждения, допуская мутации, но предотвращая коллапс репликации.
- Сигнальные киназы контроля повреждений (ATM, ATR, CHK1/CHK2, p53) координируют остановку клеточного цикла, репарацию или апоптоз.
2) Почему дефекты в репарации повышают склонность к раку
- Повреждение → негашённая мутация: дефект в конкретной системе повышает частоту сохраняющихся ошибок (например, MMR-дефект → повышенная частота точковых мутаций и микросателлитная нестабильность).
- Кумуляция драйвер-мутаций: канцерогенез требует накопления нескольких ключевых изменений в онкогенах/супрессорах; если базовая скорость появления мутаций $\mu$ повышается, вероятность возникновения нужного набора мутаций резко растёт — при необходимости $k$ независимых драйвер-мутаций риск масштабируется примерно как ${\mu }^k$ (при упрощённых предположениях), т.е. увеличение $\mu$ в $f$ раз даёт увеличение риска порядка $f^k$.
- Хромосомная нестабильность: дефекты в HR или NHEJ (например BRCA1/2, ATM) приводят к несбалансированным рекомбинациям, утратам/амплификациям хромосомных участков — это быстро даёт потерю супрессоров и усиление онкогенов.
- Неэффективный контроль клеточного цикла/апоптоз: если репарация или сигнальные пути (p53, ATM/ATR) нарушены, повреждённые клетки не уничтожаются и продолжают делиться, фиксируя мутации.
- Повышенная геномная изменчивость даёт питательную среду для отбора клонов с пролиферативным преимуществом и инвазией.
3) Клинические примеры (кратко)
- Xeroderma pigmentosum — мутации в NER → экстремальная чувствительность к УФ и рак кожи.
- Синдром Линча (HNPCC) — мутации в MSH2/MLH1 → высокая частота колоректального рака.
- BRCA1/BRCA2 — дефект HR → повышенный риск рака молочной железы и яичников.
- ATM-мутации → повышенная предрасположенность к лимфомам/лейкозам.
Вывод: молекулярно репарация ДНК поддерживает геномную стабильность через распознавание и точное восстановление широкого класса повреждений; нарушения этих путей повышают скорость накопления мутаций и хромосомных перестроек, что напрямую увеличивает вероятность трансформации клетки в злокачественную.