Роль митохондрий в апоптозе — ключевая и многоплановая:
- Инициация «внутреннего» апоптоза: стрессовые сигналы (оксидативный стресс, ДНК-повреждение, кальциевая перегрузка) активируют проапоптотические белки семейства Bcl-2 (например, BAX/BAK), что приводит к повреждению наружной митохондриальной мембраны — MOMP (mitochondrial outer membrane permeabilization). Через MOMP в цитозоль поступает цитохром c, который в комплексе с Apaf‑1 и dATP формирует апоптосому и активирует инициаторную каспазу‑9 → каспазы‑3/7 → клеточная смерть.
- Каспасз-независимые пути: при MOMP также выходят AIF и EndoG, которые вызывают фрагментацию ДНК и хроматиновую конденсацию вне каспазного пути.
- Митохондриальная дисфункция и mPTP: длительное открытие митохондриального переходного порового канала (mPTP) вызывает утрату Δψm, падение синтеза ATP, набухание митохондрий и некротоподобную или апоптотическую гибель клетки.
- Роль ROS и кардиолипина: избыточная генерация реактивных форм кислорода (ROS) и окисление кардиолипина ослабляют связывание цитохрома c с мембраной и способствуют его релизу.
- Динамика митохондрий и транспорт: дисбаланс фузии/фиссии (Drp1, OPA1, Mitofusins) и нарушение аксоплазматического транспорта делают митохондрии более склонными к освобождению проапоптотических факторов.
Как нарушение митохондриальной функции способствует нейродегенеративным заболеваниям:
- Высокая чувствительность нейронов: нейроны требуют большого количества ATP и зависят от локальных митохондрий в синапсах и аксональных терминах; даже частичное снижение ОФЭ или ATP нарушает поддержание ионных градиентов, вызывает кальциевую перегрузку и запускает апоптоз.
- Хронический ROS и повреждение компонентов: длительный оксидативный стресс повреждает белки, липиды, mtDNA → накапливаются дефектные митохондрии, что усиливает релиз проапоптотических факторов.
- Нарушение митофагии: дефекты PINK1/Parkin и других путей удаления повреждённых митохондрий приводят к их накоплению и постоянной активации стресс‑сигналов.
- Взаимодействие со специфическими патогенами нейродегенерации: патологические белки (α‑синуклеин в Parkinson, Aβ и tau в Alzheimer, мутантный huntingtin в Huntington, мутантные SOD1/TDP‑43 в ALS) ухудшают митохондриальную функцию — нарушают ОПФЕ, вызывают дисбаланс кальция, блокируют транспорт митохондрий и усиливают ROS‑генерацию.
- Примеры: в Parkinson часто выявляют дефицит комплекса I и мутaции PINK1/Parkin; в Alzheimer Aβ/τ связаны с митохондриальной дисфункцией и повышенной апоптозной активностью; в Huntington и ALS — нарушения транспорта и повышенная уязвимость к митохондриальному Ca2+.
Итог: митохондрии не только энергофабрики, но и интеграторы сигнала смерти; их дисфункция смещает баланс в пользу MOMP, релиза проапоптотических факторов, дефицита ATP и хронического оксидативного стресса — что прямо способствует потере нейронов и развитию нейродегенеративных заболеваний.