Кратко: различия в регуляции экспрессии генов во времени и пространстве создают морфогенные градиенты, сигнальные центры и транскрипционные сети, которые по-разному активируют программы дифференцировки клеток — в результате формируются разные органы. Приведу конкретно на примере развития конечностей у позвоночных.
1) Осевые анатомия конечности и ключевые сигнальные центры
- Проксимо-дистальная (плечо→палец): апикальная эктодермальная пластинка (AER) секретирует FGF (особенно FGF8) и поддерживает рост и пролиферацию мезенхимы.
- Передне-задняя (большой палец→мизинец): зона поляризующей активности (ZPA) в задней части мезодермы секретирует Sonic hedgehog (Shh) — задаёт позицию пальцев.
- Дорсо-вентральная (тыльная→ладонная): Wnt7a дорсально и BMP вентрально задают дорсо-вентральную идентичность.
2) Морфогены, градиенты и пороговые ответы
- Морфогены диффундируют и образуют градиенты; клеточные реакции зависят от концентрации и времени экспозиции. Модель диффузии с деградацией даёт экспоненциальный профиль:
$$C(x)=C_0{e}^{-x/\lambda },$$ где $C(x)$ — концентрация на расстоянии $x$, $\lambda$ — характерная длина диффузии. Клеточная судьба определяется порогами, например
$$\text{fункция судьбы}=\{\begin{array}{ll}\text{тип A},& C(x)>C_{\text{th1}}\\ \text{тип B},& C_{\text{th2}}<C(x)\le C_{\text{th1}}\\ \text{тип C},& C(x)\le C_{\text{th2}}\end{array}$$ (пороговые уровни $C_{\text{th}}$ задаются регуляторными сетями).
3) Транскрипционные факторы и пространственный код
- Hox-гены по положению в геноме и экспрессии вдоль проксимо-дистальной оси кодируют «позиционную идентичность» (различные комбинации Hox определяют сегменты плеча, предплечья, запястья).
- Tbx5 активен в зачатке передней конечности (предплечье/плечо), Tbx4 — в задней; их пространственная активация задаёт «тип конечности» (рука vs нога).
4) Взаимодействующие петли и устойчивость зон
- Между ZPA (Shh) и AER (FGF) есть положительная обратная связь: Shh поддерживает FGF, FGF поддерживает Shh через промежуточные регуляторы (например Gremlin/BMP), что обеспечивает координированный рост. Изменение силы/времени этой петли меняет длину и сегментацию конечности.
5) Цис‑регуляция, эпигенетика и время
- Изменения в энхансерах (cis‑элементах) приводят к изменению места/уровня экспрессии генов без изменения кодирующего белка — источник эволюционной морфологической изменчивости (пример: модификации энхансеров Hox или Shh приводят к удлинению пальцев у летучих мышей или сокращению у китов).
- Эпигенетические модификации (метилирование, модификации гистонов) и хроматиновая архитектура регулируют доступность генов к транскрипции, влияют на время включения/выключения.
6) Апоптоз и морфогенез формы
- Регулируемая апоптозом программа (через BMP-сигналы) формирует межпальцевые промежутки; изменение уровней BMP/анти-BMP (Gremlin) меняет число пальцев (полидактилия или синдактилия).
7) Экспериментальные и патологические подтверждения
- Гомотопические трансплантации ZPA в переднюю часть конечности у цыплят индуцируют зеркальную полидактилию → показывает роль Shh в AP-образовании.
- Мутации в регуляторных элементах Shh (элемент ZRS) вызывают полидактилию у человека и мышей.
- Кнопки: потеря Tbx5 → отсутствие передней конечности (амелия); экспрессия Tbx5 в задней мезодерме может индуцировать ладоньоподобные структуры.
8) Эволюция конечностей через регуляцию
- Модификации времени/уровня экспрессии Hox, FGF, BMP и их энхансеров объясняют вариации: удлинённые пальцы у летучих мышей (изменённая экспрессия BMP/FGF/Hox), редукция конечности у змей (изменённая активация Tbx/Hox/FGF), превращение в ласты у китов (изменённая апоптоз/рост).
Короткий вывод: разница в пространственно‑временной регуляции сигнальных молекул, транскрипционных факторов и их cis‑регуляторов формирует морфогенные градиенты и сети, которые через пороговые ответы, обратные связи и эпигенетический контроль приводят к образованию разных частей конечности и, в целом, разных органов.