Кратко, с пояснениями.
Механизмы молекулярной эволюции белков
- Генетический дрейф: случайные колебания частот аллелей в популяции, важны особенно при малых эффективных размерах популяции $N_e$. Для новой нейтральной мутации вероятность фиксации равна её начальной частоте, т.е. для диплоида $\frac{1}{2N_e}$. Скорость замещения нейтральных нуклеотидов равна скорости мутации $\mu$, т.е. скорость субституции $K=\mu$ (парадокс Кимуры — нейтральная теория).
- Консервативные (пурифайинг, отрицательный) отбор и консервация: большинство замен в функционально важных сайтах белков ухудшают функцию и отбрасываются; это даёт пониженную долю нелетальных непосредственно меняющих аминокислот замен. На молекулярном уровне это проявляется как избыток синонимичных по отношению к несинонимичным заменам ($d_N<d_S$, или $\omega =d_N/d_S<1$).
- Положительный (адаптивный) отбор: выигрывающие по приспособленности замены имеют повышенную вероятность фиксации и могут приводить к ускоренной дивергенции аминокислот. На уровне последовательностей сигналом является повышенное отношение нелетальных/синонимичных замен ($\omega =d_N/d_S>1$) в отдельных сайтах, ветвях или генах. Положительный отбор также даёт следы в полиморфизме (изменённое распределение частот аллелей, снижение разнообразия вокруг полезной мутации — selective sweep).
Ключевые количественные соотношения (основные индикаторы)
- Отношение скорости замены: $\omega =\frac{d_N}{d_S}$. Интерпретация: $\omega <1$ — пурифайинг, $\omega \approx 1$ — нейтральность, $\omega >1$ — положительный отбор.
- Скорость фиксации нейтральных мутаций: $K=\mu$.
- Тест Макдональда—Крейтмана: сравнивает полиморфизм внутри вида ($P_N,P_S$) и дивергенцию между видами ($D_N,D_S$). Индекс нейтральности $NI=\frac{P_N/P_S}{D_N/D_S}$; $NI<1$ указывает на адаптацию, $NI>1$ — на избыток слабых либо депрессивных вариаций.
Как сравнительная геномика выявляет следы адаптации
- Сравнение $d_N/d_S$ между видами:
- Модельные подходы (site models, branch models, branch-site models; PAML, HyPhy) оценивают $\omega$ по сайтам и ветвям, дают статистические тесты (LR-тесты) для позитивного отбора.
- Локальные повышенные значения $\omega$ указывают на эпизоды адаптации в конкретных аминокислотах или на ветвях филогенетического дерева.
- Тесты, объединяющие полиморфизм и дивергенцию:
- McDonald–Kreitman тест обнаруживает избыточную фиксацию несинонимичных изменений по сравнению с ожиданием от полиморфизма — признак адаптации.
- Поиск ускоренных/консервативных участков:
- Метрики консервации (phastCons, phyloP, GERP) выделяют элементы под сильным пурифайингом; наоборот, ускоренные регионы между близкородственными видами могут сигнализировать о положительном отборе.
- Сканирование по геному на сигналы недавнего отбора:
- Свойства полиморфизма: падение разнообразия (π), изменения SFS (Tajima’s D), избыток высокочастотных производных аллелей, длинные гаплотипы (iHS, XP-EHH) указывают на недавний селективный свип.
- Анализ конвергенции и параллелизма:
- Независимые одинаковые аминокислотные замены в не родственных линиях могут указывать на адаптацию к сходным давлениям (методы учитывают фоновые ожидания).
- Структурно-функциональная интеграция:
- Сопоставление с 3D-структурами и функциональными доменами помогает отделить функционально значимые «консервативные» сайты от нейтральных, и трактовать адаптивные изменения.
Ограничения и предостережения
- Фоновые процессы (фоновые скорости мутаций, рекомбинация, демография, фоновый отбор) создают ложноположительные и ложоотрицательные сигналы.
- Малые $N_e$ снижают эффективность отбора и усиливают дрейф; слабый положительный отбор может маскироваться.
- Снижение точности при насыщении синонимичных замен (большие дивергенции) и при учёте неоднородности по геному.
Краткий вывод
- Дрейф определяет судьбу нейтральных и слабых вариантов, пурифайинг сохраняет функциональные сайты, а положительный отбор фиксирует адаптивные изменения. Сравнительная геномика (сравнение $d_N/d_S$, MK‑тесты, консервационные/ускоренные регионы, сканы по полиморфизму и анализ конвергенции) даёт инструменты для выявления следов адаптации, но требует учёта фоновых демографических и геномных факторов.