Коротко — ионные каналы задают электрическое состояние мембран мышечных и сердечных клеток, поэтому мутация в таком гене меняет возбудимость и вызывает слабость и аритмию. Пояснения по ключевым пунктам.
1) Что определяют ионные каналы
- Рестинг-потенциал: в основном через K+-утечки и соотношение проницаемостей и концентраций ионов. Это описывается уравнением Гольдмана:
$$V_m=\frac{RT}{F}\ln \frac{P_K[K^{+}{]}_{out}+P_{Na}[N{a}^{+}{]}_{out}+P_{Cl}[C{l}^{-}{]}_{in}}{P_K[K^{+}{]}_{in}+P_{Na}[N{a}^{+}{]}_{in}+P_{Cl}[C{l}^{-}{]}_{out}}$$ - Потенциал действия: быстрый вход Na+ (скелетная и нервная ткань) или Na+/Ca2+ и последующее открытие K+-каналов для реполяризации (сердце — важна L-типа Ca2+ для плато).
- Ток через канал:
$$I=g(V_m-E_{rev})$$ где $g$ — проводимость (зависит от числа и состояния каналов), $E_{rev}$ — потенциал равновесия иона.
2) Как мутации меняют возбудимость (основные механизмы)
- Потеря функции (loss-of-function): уменьшается амплитуда или скорость нарастания входного тока (например, Na+-тока) → снижается скорость деполяризации, падает проведение и формирование ПД → слабость (скелетная) или замедленное/блокированное проведение → брадикардия, блоки, склонность к ре-ентри.
- Приобретение функции (gain-of-function): повышенный "late" Na+ или Ca2+ ток → деполяризация или удлинение длительности потенциала действия → инактивация Na+-каналов (функциональная бесчувственность) → пароксизмальная слабость; в сердце — удлинение реполяризации и риск ранних после­деполяризаций (EAD) → желудочковые аритмии.
- Сдвиг по вольтажу ин/дегейтинга: каналы открываются при более гиперполяризированных/деполяризованных мембранах → либо гипер-, либо гипоэксцитабельность.
- Нарушение экспрессии/траффика или образование «постоянного» тока (gating pore currents) — приводит к хроническим деполяризациям и утрате возбудимости.
3) Почему это даёт мышечную слабость и аритмию (конкретная физиология)
- Скелетная мышца: уменьшенный быстрый Na+ ток (например, мутации в SCN4A/Nav1.4) снижает амплитуду ПД и сократительную способность → слабость, периодическая паралич. С другой стороны, постоянная деполяризация (например, из‑за утечки Na+ или нарушения K+-каналов) вызывает инактивацию Na+-каналов и тоже слабость.
- Сердце: изменение токов, формирующих фазу деполяризации (INa), плато (ICa,L) и реполяризацию (IK) изменяет длительность ПД, рефрактерность и скорость проведения — это делает ткани склонными к нарушению ритма через механизмы EAD, DAD или re‑entry. Примеры: loss-of-function INa → замедленное проведение и синдром Бругада; gain-of-function late INa или loss IK → удлинение QT и риск torsades.
4) Дополнительные механизмы, важные клинически
- Нарушение ионного гомеостаза (калий/кальций) усугубляет эффект.
- Системные триггеры (температура, уровень K+, лекарства) могут переводить латентную мутацию в клинически выраженную аритмию или паралич.
Краткое резюме: ионные каналы задают $V_m$, форму и проводимость ПД; мутации меняют проводимость/вольтаж‑зависимость/инактивацию/трафик каналов, что приводит либо к недостаточной генерации ПД (слабость, блоки), либо к патологической активности/удлинению ПД (аритмии).