Возможная последовательность клеточных событий:
Шаг $1$. Первичный стресс (генотоксины, ОРС, недостаток питательных веществ, ER‑стресс, токсин, инфекция) активирует сенсоры повреждения (ATM/ATR, p53, AMPK).
Шаг $2$. Запуск апоптозного пути: MOMP → выход цитохрома c → каспазная каскада → активация CAD/EndoG → фрагментация ДНК и ядерная конденсация (TUNEL/ladder+).
Шаг $3$. Параллельно стресс индуцирует аутофагию (ингибирование mTOR, активация Beclin‑1/Vps34, формирование аутофагосом) как попытку выживания и удаления повреждённых органелл.
Шаг $4$. Две возможные ветви: аутофагия эффективна → деградация повреждённых компонентов; или аутофагия неэффективна/блокирована → накопление аутофагосом.
Шаг $5$. При продолжающемся повреждении апоптоз выигрывает — наблюдаются выраженная ДНК‑фрагментация и морфологические признаки гибели; при интенсивной аутофагии возможен вклад аутофагической смерти.
Шаг $6$. Кроссток: каспазы могут расщеплять ATG‑белки (Beclin‑1, ATG5) усиливая апоптоз; блокировка лизосом → накопление LC3‑положительных везикул.
Возможные причины такой картины (коротко):
- Генотоксические агенты (радиация, химиопрепараты) → DNA breaks + миграция к апоптозу.
- Окислительный стресс/митохондриальная дисфункция → одновременно MOMP и индукция аутофагии.
- Накопление белковых агрегатов/ER‑стресс → сильная аутофагическая реакция ± последующий апоптоз.
- Ингибиторы лизосом/аутофаголизосомного слияния (хлорохин, бфА1) → увеличение числа аутофагосом при нарушенном флюксе, с последующим апоптотическим разрушением ДНК.
- Инфекции/токсины, вызывающие и ДНК‑поражение, и аутофагию.
- Генетические дефекты в аутофагии/лизосомах → накопление аутофагосом и клеточная гибель.
Короткие рекомендации для дифференциации:
- Проверить активность каспаз (Caspase‑3), PARP‑кливаж, TUNEL → подтверждает апоптоз.
- Оценить аутофагический флюкс: уровни LC3‑II и p62 с/без Bafilomycin A1; колокализация LC3 с LAMP1, LysoTracker, активность катепсинов. Накопление LC3‑II + повышение p62 без увеличения при BafA1 → блок флюкса.
- Оценить ROS, цитохром c в цитозоле, расщепление Beclin‑1/ATG5 для кросстака.
Кратко: фрагментация ДНК указывает на апоптоз; увеличение аутофагосом — на индукцию аутофагии или на блок очистки аутофагосом. Комбинация говорит либо о сопутствующей защитной/патомной аутофагии при апоптозе, либо о блокировании лизосомного этапа с последующим апоптозом.