Кратко и по существу — сначала физиология (острая и хроническая адаптации), затем молекулы/пути и в конце — генетика у постоянных горцев.
Физиологические изменения
- Острые реакции (минуты—дни): гипервентиляция (увеличение минутного объёма дыхания), тахикардия, сдвиг кислород‑Hb кривой за счёт рН/2,3‑БФК; быстрое повышение выделения эритропоэтина (EPO).
- Хронические (недели—пожизненно): увеличение дыхательного объёма и жизненной ёмкости лёгких, гиперплазия капилляров и лёгочной ткани, ремоделирование лёгочного сосудистого русла (повышенное лёгочное сопротивление у некоторых лиц), повышение массы и числа эритроцитов (увеличение гематокрита/Hb у некоторых популяций), увеличение плотности митохондрий и изменения в метаболизме тканей (смещение к анаэробным путям и повышенная гликолиза при острой гипоксии). Возможна повышение бронхиальной и системной вазодилатации через NO.
Примеры количественных ориентиров (приблизительно): нормальный гемоглобин у взрослых на равнине ~$13\text{–}17\text{g/dL}$ у мужчин; у жителей Анды часто наблюдают повышенные значения (до $16\text{–}20\text{g/dL}$), тогда как у тибетцев Hb обычно не столь сильно повышен (часто $13\text{–}15\text{g/dL}$).
Молекулярные механизмы
- HIF‑сигнальный путь (ключевой): при нормальном O2 субъединицы HIF‑α гидроксилируются prolyl‑гидроксилазами (PHDs, основная — EGLN1/PHD2), распознаются VHL и деградируются. При гипоксии HIF‑α стабилен, дimerизуется с HIF‑β и активирует транскрипцию множества генов: EPO (эритропоэз), VEGFA (ангиогенез), SLC2A1/GLUT1 и гликолитические ферменты (метаболическая перестройка), PDK1 (блок пируватдегидрогеназы), NOS (NO‑синтез, сосудистая реакция), EDN1 и др.
- Регуляция эритропоэза: повышение EPO → стимул для красного кроветворения; вариации в HIF‑регуляции изменяют силу этого ответа.
- Метаболические адаптации: повышение экспрессии транспортеров глюкозы и гликолитических ферментов, изменение митохондриальной биогенеза/функции (частично через PGC‑1α/PPARA‑связанные пути).
- Вазоактивные медиаторы: повышенный NO у тибетцев (улучшает перфузию), эндотелин и другие факторы влияют на лёгочную сосудистую реакцию.
Генетические факторы у постоянно живущих в горах (различия по популяциям)
- Тибетцы: сильные сигналы в EPAS1 (HIF2A) и EGLN1 (PHD2). Варианты EPAS1 связаны с пониженным уровнем Hb/гематокрита при гипоксии — то есть «минимизируют» чрезмерный эритропоэз, уменьшая риск густой крови. У EPAS1 у тибетцев часть аллелей, скорее всего, получилася от денисовцев (генетический интрогресс).
- Анды: типичная стратегия — более высокий Hb/гематокрит (повышенный эритропоэз). Ассоциативные сигналы менее единообразны, но вовлечены гены, связанные с кислородтранспортом и сосудистой регуляцией; EGLN1 также обнаруживался, но эффекты и варианты отличаются от тибетских.
- Эфиопские горцы: адаптация проводится другими наборами вариантов — исследования показывают сигналы отбора в других генах (не тот же EPAS1/EGLN1), что указывает на конвергентную эволюцию через разные молекулярные пути.
В общем: разные горные популяции достигли устойчивости разными мутациями/аллеями, но часто в тех же функциональных путях (HIF‑система, регуляция эритропоэза, сосудистый тонус, метаболизм).
Клинические и эволюционные последствия
- Адаптивные изменения снижают риска гипоксии при обычной жизни на высоте, но некоторые лица развивают хроническую горную болезнь (CMS) с патологической эритроцитозой, ухудшением лёгочной гипертензии и пр.
- Генетика объясняет межпопуляционные различия в предрасположенности к CMS и в физиологии: «полезный» аллель в EPAS1 у тибетцев уменьшает риск чрезмерного сгущения крови.
Краткий вывод
- Физиологически: быстрые реакции дыхания/сердца и долгосрочные изменения в лёгких, кровеносных сосудах, кроветворении и метаболизме.
- Молекулярно: центр — HIF‑путь и его мишени (EPO, VEGF, гликолиз и др.); роли NO и сосудистых факторов.
- Генетически: устойчивость обеспечивают варианты в HIF‑регуляторах (EPAS1, EGLN1 и др.) и в других генах, причём разные горные популяции используют разные наборы аллелей — но часто затрагиваются общие функциональные пути.