Потому что при репрограммировании соматических клеток не всегда полностью стираются эпигенетические метки, которые определяли их тканевую специфику. Механизмы:
- Неполная деметилизация ДНК и сохранение специфичных паттернов метилирования CpG, особенно в регуляторных областях и промоторах.
- Устойчивые гистоновые модификации и изменения структуры хроматина (доступность участков ДНК) — некоторые «соматические» нуклеосомные конфигурации трудно изменить.
- Персистенция сети тканеспецифических транскрипционных факторов и активных/приглушённых регуляторных элементов.
- Особенности метода репрограммирования (векторный интегрирующий ввод, отсутствие факторов, использование малых молекул) и исходного состояния клетки (возраст донора, степень дифференцировки, состояние старения).
- У женщин — неполная реактивация X‑хромосомы у некоторых линий.
Как это влияет на терапию:
- Дифференцировочная склонность: iPSC с эпигенетической «памятью» легче и быстрее дают потомков той же тканевой линии (плюс при целевой терапии той же ткани), но хуже дифференцируются в другие типы — проблема при необходимости универсального плюрипотентного источника.
- Вариабельность и прогнозируемость: повышается клoнальная и междулинейная вариабельность, усложняется стандартизация и регуляторная оценка.
- Функциональность и безопасность: остаточные эпигенетические паттерны могут приводить к ненормальной экспрессии генов, неполной зрелости клеток, возможному сохранению патологических эпигенетических изменений; это потенциально повышает риски неэффективности или нежелательных эффектов.
- Иногда преимущество: для замены конкретной ткани (например, печёнки или поджелудочной) «память» может ускорить получение нужных клеток.
Как управляют этим риском (кратко): выбирать подходящий метод репрограммирования, отсев и скрининг клонов по эпигенетическим маркёрам и функциональным тестам, удлинённые пассажи культуры, применение эпигенетических модификаторов или перевод в наивное состояние/SCNT/целенаправленное эпигенное редактирование, чтобы добиться более полного «стёртого» плюрипотентного состояния.