Кратко — возможные причины, какие исследования провести и как количественно оценивать вклад факторов.
1) Возможные биологические, экологические и социально-экономические факторы (с пояснениями)
- Изменения в диагностике и учёте: расширение критериев, повышенная осведомлённость, регистры → искусственное увеличение заболеваемости (влияние на показатель превалентности и регистрируемую инцидентность).
- Генетика и ген‑окружение: стабильная генетическая предрасположенность, но меняющийся массив фактор‑окружения активирует аутоиммунитет через G×E.
- Инфекции и вирусы (например, EBV — связь с РС): новые/переходные паттерны инфекции или изменение серопревалентности.
- Микробиом и антибиотикотерапия: утрата микробного разнообразия (дети, кесарево, ранние антибиотики) — дисбаланс иммунной толерантности.
- Экспозиция химикатов/эндокринных дизрапторов (PFAS, пестициды, пластмассы) — иммуномодуляция.
- Окружающая среда: урбанизация, загрязнение воздуха, потеря биоразнообразия.
- Изменения питания и образа жизни: ожирение, диеты с низким потреблением клетчатки, дефицит витамина D — хроническое воспаление/нарушение регуляции иммунитета.
- Социально‑экономические факторы и стресс: психосоциальный стресс, изменение рождаемости/кормления грудью, доступ/качество медицинской помощи.
- Перекладывание возраста диагноза и выживаемость: улучшение лечения увеличивает превалентность при стабильной инцидентности.
2) Какие эпидемиологические дизайны предложить (и зачем)
- Анализ временных рядов и age‑period‑cohort (APC) на регистрах, чтобы разделить эффект возраста, периода и когорты и проверить реальный рост инцидентности (а не только превалентности).
- Популяционные когортные исследования с биобанками (prospective cohort) — связь ранних экспозиций с последующим риском.
- Нестед case–control внутри когорты (для редких заболеваний) с биоматериалом до клинического дебюта.
- Сравнительные ecological studies и межрегиональные корреляции (с осторожностью из‑за экологического заблуждения) — генерация гипотез по загрязнению/урбанизации.
- Сиблинговые/близнецовые исследования — оценка генетической vs средовой доли.
- Mendelian randomization (MR) — инструментальная оценка причинности для экспозиций, имеющих генетические инструменты (например, уровень витамина D, ожирение).
- Case‑crossover / self‑controlled designs для кратковременных триггеров (инфекции, вакцинация).
- Interrupted time‑series для оценки эффекта политик/изменений (например, запрет химикатов).
3) Какие молекулярно‑биологические исследования и интеграция с эпидемиологией
- GWAS и polygenic risk scores (PRS) — оценка генетической предрасположенности и её изменения влияния в популяции.
- Epigenome‑wide association studies (EWAS) — метилирование в ответ на экспозиции.
- Transcriptomics / single‑cell RNAseq иммунных клеток — профиль активации/популяций.
- TCR/BCR‑репертуар‑секвенирование и автоантитела (protein/peptidome arrays) — ранние иммунные сигнатуры.
- Микробиом (16S, shotgun), метагеномика и метаболомика — связи микробиоты/метаболитов с аутоиммунитетом.
- Exposome‑анализ (биомаркеры загрязнителей: PFAS, пестициды, тяжелые металлы) + in vitro иммунотоксичность.
- Функциональные in vitro / in vivo модели (клеточные, животные трансгенные) для механистической проверки.
- Двухэтапные (triangulation) исследования: MR → наблюдательные когорты с «omics» → функциональные модели.
4) Как количественно оценить вклад каждого фактора (методы)
- Проверить сначала реальность тренда: отличить инцидентность от превалентности и скорректировать на диагностические изменения.
- Многофакторная регрессия для оценки ассоциаций (логистическая/коx‑регрессия для риска/времени до события) с контролем конфаундеров.
- Population attributable fraction (PAF) — доля случаев, объясняемая фактором при предположении причинности:
$$PAF=\frac{p(RR-1)}{p(RR-1)+1},$$ где $p$ — доля подвергшихся экспозиции, $RR$ — относительный риск.
- Совместные и последовательные PAF для множества факторов, учёт взаимодействий.
- Вклад генетики: доля дисперсии/назначенная наследственность $R^2$ для PRS; популяционная heritability оценка (twin/GCTA).
$$R^2=1-\frac{S{S}_{res}}{S{S}_{tot}}.$$ - Декомпозиция изменения инцидентности во времени через стандартизацию / регрессионную декомпозицию (regression standardization, Oaxaca–Blinder) — сколько изменения объясняется изменением распределения экспозиций vs изменением коэффициентов риска.
- Медиaционный анализ и causal mediation / g‑computation, чтобы оценить долю эффекта экспозиции, проходящую через конкретный биомаркер (напр., микробиом, метилирование).
- Mendelian randomization и двух‑ступенчатые MR для оценки направления причинности (малый риск смещения от confounding).
- Байесовские иерархические модели для учёта неопределённости и объединения источников данных; bootstrap для доверительных интервалов вкладов.
5) Практическая стратегия исследования (шаги)
- Шаг 1: Верифицировать тренд: регистры/эпидемиологические данные, APC‑анализ, скорректировать на диагностические изменения.
- Шаг 2: Экологические и популяционные когорты для генерации гипотез (антитела, ранние экспозиции, лекарства, инфекции).
- Шаг 3: Нестед‑case/control с биобанком для «omics» и маркеров до болезни.
- Шаг 4: MR и сиблинг/близнецовые анализы для оценки причинности.
- Шаг 5: Функциональные эксперименты для механизмов и интервенций.
- Шаг 6: Калькуляция PAF/декомпозиции для количественной апортионофикации вклада факторов и представление интервалов неопределённости.
6) Ограничения и предостережения
- PAF предполагает причинность и независимость; при взаимодействиях трудно интерпретировать.
- Конфангдинг, обратная причинность и изменение дефиниций болезни требуют внимательной проверки.
- Молекулярные ассоциации не обязательно означают клиническую причинность — нужны функциональные подтверждения.
Коротко: комбинируйте надёжный переносимый эпидемиологический дизайн (APC, когорты, nested case–control, MR, twin studies) с глубокими «omics» и функциональными экспериментами; для вклада используйте PAF, декомпозицию трендов, $R^2$ для генетики и медиaционный анализ с учётом неопределённости.