Кратко — эпигенетические модификации (метилирование ДНК, модификации гистонов) создают функциональное состояние хроматина, которое устанавливает и поддерживает программы экспрессии генов, необходимые для дифференцировки клеток, и одновременно служит «молекулярной памятью», передаваемой между клеточными поколениями. Ниже — более детальный разбор механизмов и биологических последствий.

1) Основные типы и эффекты

Метилирование ДНК (5‑мЦ на CpG):

Чаще ассоциируется с репрессией экспрессии генов при наличии в промоторах/CpG‑островках.Механизмы репрессии: препятствует связыванию активирующих факторов и/или привлекает белки‑«читатели» (MeCP2, MBD‑семейство), которые рекрутируют комплексы репрессии (HDAC, хроматиновые ремоделиры).DNMT3A/B — de novo метилтрансферазы; DNMT1 + UHRF1 — поддерживающая метиляция при репликации.

Модификации гистонов (ацетилирование, метилирование Lys/Arg и др.):

H3K4me3 — активные промоторы; H3K27ac — активные энхансеры; H3K27me3 — репрессия, связана с Polycomb; H3K9me3 — индуцированная гетерохроматинная репрессия.«Писатели» (EZH2/PRC2, MLL/COMPASS, p300/CBP), «стиральщики» (HDACs, KDMs) и «читатели» (HP1, BRD‑семейство) обеспечивают динамику.Ацетилирование открывает хроматин и облегчает связывание транскрипционных факторов; метилирование дает различные эффекты в зависимости от позиции и контекста.

2) Роль в дифференцировке клеток

Установление клеточного идентичности:
При дифференцировке отключаются гены «плюрипотентности» (метилирование промоторов, накопление H3K27me3/H3K9me3) и активируются генетические программы линии (появление H3K4me3, H3K27ac на промоторах/энхансерах).В эмбриональных стволовых клетках многие гены развития находятся в «бивалентном» состоянии (H3K4me3 + H3K27me3) — «помощь» в быстром включении или стабильном подавлении при дифференцировке.Пространственно‑временная регуляция:
Избирательное метилирование CpG‑островков и активация/подавление энхансеров обеспечивает клеточно‑специфическую программу транскрипции.Хроматиновые ремоделирующие комплексы (SWI/SNF) и 3D‑организация (TAD, конформационные изменения) добавляют уровень регуляции.Примеры:
X‑инактивация (у женщин) — широкая ДНК‑метиляция и H3K27me3 на инактивированном X.Геномное импринтирование — метки метилирования сохраняют родительскую специфичность экспрессии.

3) Как эпигенетические метки передаются между клеточными поколениями (митотическая «память»)

Поддерживающая ДНК‑метиляция:
Во время репликации возникают полуметилированные сайты; UHRF1 распознаёт полуметил и связывается с определёнными модификациями гистонов, привлекая DNMT1, который восстанавливает метку.Наследование модификаций гистонов:
При репликации старые (модифицированные) гистоны распределяются случайно между дочерними нуклеосомами; рядом локализованные reader‑writer комплексы (например, PRC2: EED связывает H3K27me3 и стимулирует EZH2 метилировать соседние нуклеосомы) восстанавливают метки на вновь внесённых гистонах.Хелперы: хроматиновые шапероны, белки‑читающие метки, remodelers.Дополнительные механизмы:
«Mitotic bookmarking» — сохранение привязанных некоторых транскрипционных факторов, модифицированных гистонов или вариантов гистонов (H3.3) во время митоза для быстрого возобновления транскрипции.Некодирующие РНК (lncRNA) могут нацеливать комплексы модификации хроматина к специфическим локусам и участвовать в их устойчивом поддержании.

4) Наследование приобретённых эпигенетических изменений через поколение организмов (грань соматическое ↔ герминальное)

В соматических клеткахepigenetic изменения, вызванные сигналами среды или стрессом, часто устойчиво передаются митозами — это основа «клеточной памяти» (например, воспалительная активация макрофагов).В гермлине и раннем эмбрионе у млекопитающих происходит масштабное стирание метилирования (эпигенетическая репрограммизация), что ограничивает трансгенерационную передачу: большинство приобретенных эпигенетических меток не переходит через поколения.Исключения/доказанные случаи:
Импринтированные локусы (эпигенетические метки родительского происхождения) сохраняются.В растениях и некоторых немлекопитающих эпигенетическая трансмиссия более устойчива.Модельные примеры у мышей: метастабильные эпиалелы (Avy) — фенотип зависит от состояния метилирования, которое может передаваться; также есть данные о влиянии диеты/стресса родителей на потомство через малые РНК спермы или частично несброшенные метки.Вывод: межпоколенная эпигенетическая наследственность в млекопитающих возможна, но редка и часто локально ограничена.

5) Биологические и клинические последствия

Эпигенетические нарушения лежат в основе заболеваний:
Рак: глобальная гипометиляция + локальная гиперметиляция промоторов опухолевых супрессоров; мутации в эпигенетических факторах (DNMT3A, EZH2, TETs) приводят к онкогенезу.Болезни импринтинга — Prader‑Willi, Angelman.Нейродегенеративные и психиатрические заболевания связаны с нарушениями epigenetic regulation.Терапевтические стратегии:
Ингибиторы DNMT (азацитидин), HDAC‑ингибиторы — используются/исследуются в терапии рака и других заболеваний.Эпигенетическая репрограммировка (iPSC) — доказательство обратимости многих меток.

6) Методы изучения (коротко)

Бисульфитное секвенирование (WGBS) — картирование метилирования ДНК на геномном уровне.ChIP‑seq, CUT&RUN/CUT&Tag — профилирование модификаций гистонов и привязанных белков.ATAC‑seq — доступность хроматина; single‑cell варианты позволяют смотреть гетерогенность.Молекулярные методы для изучения наследования: метки-наследники, репликационные анализы, мутантные модели для DNMT/UHRF/PRC и т.д.

7) Ограничения и открытые вопросы

Не все модификации однозначно активируют/репрессируют — контекст важен (локализация, сочетание меток).Механизмы полной передачи сложных эпигенетических состояний (особенно 3D‑структуры) до конца не ясны.Степень и значимость трансгенерационной передачи у человека остаются предметом интенсивных исследований.

Короткое резюме:
Эпигенетические модификации — ключевой механизм, через который клетки устанавливают и поддерживают дифференцировочную идентичность, обеспечивая устойчивую, но при необходимости динамичную регуляцию генов. Они надежно передаются между митотическими поколениями благодаря механизмах восстановления меток при репликации (DNMT1/UHRF1, reader‑writer комплексы, перераспределение гистонов и т. д.). Передача приобретённых эпигенетических состояний через поколения организмов (герминальную линию) у млекопитающих ограничена репрограммированием, хотя есть важные исключения (импринты, некоторые эпиалелы и данные о влиянии родительских факторов), и это остаётся активной областью исследований.