Нарушение белка, отвечающего за вставку мембранных белков в ЭР (например, компонента транслокона Sec61, SRP-рецептора/процесса SRP, EMC или TRC40/GET-системы), приведёт к цепочке клеточных и тканевых эффектов:

1) Непосредственные клеточные процессы

Нарушение ко‑ и посттрансляционной интеграции полипептидов в мембрану ЭР → неправильная топология и локализация мембранных белков (попытки вставки неуспешны или происходят с ошибками). Сбой N‑гликозилирования и формирования внеклеточных/люменальных доменов (потому что участки не попадают в люмен ЭР), нарушение дисульфидных связей и шаперонной фолдинговой помощи. Накопление несложенных/маломобильных белков в ЭР → активация ER‑стресса и ответных путей (UPR: PERK, IRE1, ATF6), повышенная ER‑ассоциированная деградация (ERAD) и нагрузка на протеасому. При хроническом стрессе — апоптоз (через CHOP и др.). Дисфункция секреции и транспорта через Голджи — снижение выхода мембранных и секреторных белков на плазматическую мембрану или в внеклеточную среду. Нарушение гомеостаза ионных и липидных процессов в мембране ER (включая кальциевый обмен), изменение морфологии ER.

2) Последствия для функций клеток и тканей

Секреторные ткани (панкреатические β‑клетки, печень, экзокринные железы) — резко снижается секреция гормонов, ферментов и белков плазмы → диабет, мальабсорбция, гипопротеинемия. Нервная система — нарушение биогенеза каналов и рецепторов на синапсах → нейр физиология: мышечная слабость, нейродегенерация, проблемы с синаптической передачей, нейропатии. Сердце и мышцы — дефекты мембранных белков (ионных каналов, рецепторов) → аритмии, кардиомиопатия, мышечная слабость. Иммунная система — плохая презентация антигенов и экспрессия рецепторов → иммунодефицит или иммунодисрегуляция. Развитие и гистогенез — нарушение экспрессии рецепторов роста/сигнальных молекул → врождённые аномалии и нарушенная регенерация.

3) Клинически ожидаемые проявления (в зависимости от типа мутации и тканей): нарушение секреции (стеаторея, мальдиженезия ферментов), нейромышечные симптомы, печёночная дисфункция, эндокринные нарушения, склонность к клеточной гибели и фиброзу органов при хроническом ER‑стрессе.

Ключевая идея: дефект вставки в ЭР разрушает биогенез мембранных и секреторных белков, что вызывает ER‑стресс, деградацию белков и потерю функций тех тканей, которые зависят от этих белков (секреторные клетки, нейроны, миоциты, клетки иммунной системы и т.д.).