Кратко: хроническая гипоксемия (например, когда (P_{aO_2}<60\ \text{mmHg}) или (SpO_2<90\%)) вызывает одновременно адаптационные и патологические ответы на уровне органов и клеток. Основные адаптации направлены на улучшение доставки/использования кислорода; патологические — на ремоделирование сосудов, воспаление, дисфункцию митохондрий и прогрессирующую недостаточность органа. Ниже — основные изменения и их молекулярные механизмы.

1) Ключевой сенсор и начальная сигнальная ось

HIF-система: при гипоксии ингибируются пролил-гидроксилазы → стабилизация HIF-α → димеризация с HIF-β → связывание с HRE и индукция генов (VEGF, EPO, GLUT1, PDK1, LDHA, BNIP3 и др.). Это центральный адаптивно-патологический мотор.

2) Адаптивные изменения

Эритропоэз: ↑EPO (почки) → увеличение эритроцитов → улучшение O2-емкости; при чрезмерном росте — ↑вязкость крови.Ангиогенез: ↑VEGF → рост капилляров, улучшение перфузии тканей (часто неравномерный, сосуды могут быть проницаемы).Метаболическая перестройка: сдвиг к гликолизу (↑GLUT1, ↑ферменты гликолиза, ↑PDK1 блокирует PDH) — снижает зависимость от окислительного фосфорилирования.Адаптивная митофагия/аутофагия (BNIP3, NIX, AMPK) — удаление повреждённых митохондрий.Нейро- и кардиорефлексы: ↑симпатическая активность (↑катехоламинов) — краткосрочная коррекция перфузии.

3) Патологические изменения в сердце и сосудах

Легочная система: гипоксически индуцированная вазоконстрикция → хроническая ремоделирующая гипертензия легочной артерии (PH) через ↑ET-1, ↓NO, рост гладкомышечных клеток и синтез ECM → утяжеление правого желудочка (RV-гипертрофия) и в конечном счёте правожелудочковая недостаточность.Эндотелиальная дисфункция: снижение биодоступности NO (eNOS дисфункция/раскол), ↑оксидативный стресс, ↑адгезивных молекул (VCAM-1, ICAM-1), про‑тромботический сдвиг (↑PAI-1, TF).Сосудистое ремоделирование (системные и лёгочные): фенотипный переход VSMC в синтетический тип, пролиферация (MAPK, PI3K/Akt), синтез коллагена/матрикса (TGF-β/SMAD) → утолщение интима/медиа, снижение просвета.Кардиомиоциты: гипертрофия (активация кальцинейрин–NFAT, MAPK, Akt), включение «эмбриональной» генетической программы (↑ANP/BNP, β-MHC), нарушения хроматина/транскрипции; митохондриальная дисфункция, ↑ROS, нарушение гомеостаза Ca2+ → снижение сократимости, апоптоз.Внеклеточный матрикс и фиброз: хроническая активация TGF-β → фибробластная миофибробластная трансдифференцировка, ↑коллагена → жёсткость миокарда/сосудистой стенки.Воспаление: хроническая активация NF-κB, вовлечение макрофагов/нейтрофилов, секреция цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) — поддержка ремоделирования и апоптоза.Тромботическая готовность: эндотелиальная активация, изменение фибринолитической системы → риск микротромбов.

4) Молекулярные и субклеточные механизмы

HIF-1α/HIF-2α: разные цели — HIF-1α сильнее активирует метаболизм/ангиогенез; HIF-2α — регулирует EPO, сосудистую функцию.Пролил-гидроксилазы (PHD) и фактор VHL — кислородозависимая деградация HIF.Митохондриальные ROS (особенно комплекс III) — как вторичные мессенджеры стабилизации HIF и индукции повреждений.NOS/NO путь: оксидативный стресс вызывает eNOS uncoupling → ↓NO, ↑ONOO− (пероксинитрит) → нитрозильная модификация белков.MAPK/ERK, PI3K/Akt — пути выживания и пролиферации VSMC и кардиомиоцитов.TGF-β/SMAD — фиброз и ECM-продукция.Программы смерти/автофагии: p53, BAX/BAK, каспазы (апоптоз); BNIP3/NIX — митофагия; mTOR/AMPK — регуляция аутофагии.Эпигенетика и миРНК: гипоксия изменяет метилирование, гистоновую модификацию и экспрессию hypoxamiR (например, miR-210) — долгосрочные изменения экспрессии генов.

5) Особенности по типу клеток

Эндотелий: потеря барьера, проадгезивный и прокоагулянтный фенотип, снижение ангиопротективных факторов.VSMC: пролиферация, миграция, синтетический фенотип.Кардиомиоциты: компенсаторная гипертрофия → энергетический дефицит → переход к дисфункции/апоптозу.Фибробласты: активация и чрезмерная продукция коллагена.Иммунные клетки: хроническая низкоинтенсивная воспалительная реакция, поддерживающая ремоделирование.

6) Клинические последствия и потенциал обратимости

Ранние изменения (ангиогенез, метаболический сдвиг) — частично адаптивны и обратимы при нормализации O2.Длительное воздействие → фиброз, постоянное сосудистое ремоделирование, правожелудочковая недостаточность — часто необратимы.Терапевтические мишени: коррекция гипоксемии (оксигенотерапия), блокада рекрутов (ET-1 рецепторы), ингибиторы PHD / модуляторы HIF (в клинике осторожно), антиоксиданты, антифибротические агенты, антагонисты TGF-β, антитромботическая терапия.

Краткое резюме: хроническая гипоксемия запускает HIF‑опосредованные адаптации (эритропоэз, ангиогенез, метаболический сдвиг), но при стойком стрессе через ROS, снижение NO, TGF‑β, MAPK/PI3K и воспаление развиваются патологические ремоделирование сосудов и сердца, фиброз, дисфункция митохондрий и клеточная гибель, что приводит к клинической сердечно‑сосудистой недостаточности.