Кратко — как каждый тип мутации меняет белок и какие могут быть последствия на уровне организма.
- Мисссенс (замена одного нуклеотида → замена аминокислоты): одно кодонное изменение. Последствия зависят от природы замены и места в белке: консервативная замена часто нейтральна; неконсервативная в активном сайте или в гидрофобном ядре может нарушить структуру/ферментативную активность, а в домене взаимодействия — повлиять на комплексы. Возможно: лёгкая потеря функции (гипоморф), полный дефект, доминантно-негативный эффект (иначе функционально дефектный белок «тормозит» нормальный), или гоноративный эффект (новая активность, онкогенные мутации).
- Нонссенс (замена на стоп-кодон → преждевременный терминатор): приводит к укороченному белку. Частые исходы — утрата функциональных доменов и/или нестабильность белка; если в мРНК появляется преждевременный стоп-кодон более чем $50-55$ нуклеотидов upstream от последнего сплайс-джанкшна — мРНК часто разрушается путём nonsense-mediated decay (NMD), что даёт функциональный нуль-аллель. На уровне организма — классические потери функции, иногда доминантный эффект, если укороченный продукт стабилен и мешает нормальной функции.
- Сдвиг рамки считывания (инсерция/делеция, не кратная $3$): меняется аминокислотная последовательность от точки сдвига и обычно возникает преждевременный стоп-кодон — сильно нарушается структура белка, чаще всего образуется нефункциональный или токсичный продукт. Типичные последствия — функциональная потеря (null), возможен NMD; иногда образуются неустойчивые или агрессивно суммирующиеся пептиды с патологическим эффектом.
- Крупные делеции/дупликации (экзоны, гены, участки хромосом): удаление — потеря частей белка или всего гена → гаплоинсуфицит или полный дефицит; дупликация — повышение дозы белка, удлинение/повтор доменов или образование новых вариантов, возможны фьюжн-продукты при реаранжировках. На уровне организма: дозозависимые заболевания (чувствительность к количеству белка), наследственные синдромы при делеции, онкогенные амплификации или фьюжны в опухолях.
Ключевые модификаторы эффекта: где в белке находится мутация (активный сайт, домен связывания, поверхностные vs ядро), тип ткани и экспрессия гена, заместимость функции другим аллелем/белком, гетерозиготность vs гомозиготность, соматические vs герминативные мутации. В сумме спектр фенотипов — от бессимптомного до лёгких нарушений, хронических заболеваний и эмбриональной летальности — определяется типом мутации, позицией и биологической ролью белка.