Коротко: контрольные точки клеточного цикла обеспечивают сохранность генома — при их нарушении увеличивается частота мутаций, хромосомных аберраций и анеуплоидии, что создает предпосылки для онкогенеза. Ниже — роль ключевых контрольных точек и механизмы, как их дисфункция ведёт к злокачественному росту.
1) $G_1/S$‑контроль (проверка роста и повреждения ДНК)
- Нормально: клетка оценивает полноту роста и наличие повреждений ДНК перед входом в синтез $S$-фазу; ключевые регуляторы — ретинобластома (Rb), циклины и Cdk ($CyclinD/Cdk4/6$, $CyclinE/Cdk2$), сигналы супрессоров $p53\to p21$.
- При повреждении ДНК активируются ATM/ATR → Chk1/Chk2 → стабилизация $p53$, индуцируется $p21$ и блокируется $Cyclin/Cdk$, что даёт время на репарацию или апоптоз.
- Дисфункция (мутации в $TP53$, утрата Rb, гиперактивация Cyclin/Cdk) позволяет клетке пройти в $S$ с повреждённой ДНК — накапливаются мутации, хромосомные перестройки и клональная эволюция.
2) $G_2/M$‑контроль (проверка завершённости репликации и репарации)
- Нормально: перед митозом система убеждается, что репликация завершена и повреждения восстановлены; ключевые регуляторы — Cdk1/$CyclinB$, ATM/ATR и Chk1/Chk2, которые блокируют активацию Cdk1 при проблемах.
- Нарушение (дефекты ATM/ATR, Chk1, BRCA1/2) даёт возможность войти в митоз с незавершённой или повреждённой ДНК, что приводит к хромосомным разрывам, транслокациям и хромосомной нестабильности (CIN).
3) Митотический спуск / контроль веретена (spindle assembly checkpoint, SAC)
- Нормально: контроль обеспечивает правильное прикрепление хромосом к веретену и равномерное распределение сестринских хроматид; ключевые белки — Mad1/Mad2, BubR1, Mps1, APC/C‑Cdc20 регуляция анэфазы.
- Дисфункция (потеря Mad2, BubR1, дефекты кинетохор) вызывает неправомерную сегрегацию хромосом — анеуплоидию, мозаицизм, образования дочерних клеток с разной хромосомной комплектацией.
- Частая причина — «митотическое проскальзывание» (mitotic slippage), приводящее к тетраплоидии и последующей хромосомной нестабильности.
Как эти нарушения способствуют онкогенезу — ключевые последствия
- Накопление мутаций в онкогенах и супрессорах — рост вероятности получения про‑пролиферативных и антиапоптотических комбинаций.
- Хромосомная нестабильность (CIN) и анеуплоидия увеличивают гетерогенность опухолевых клоний → отбор более агрессивных и устойчивых к терапии клонов.
- Потеря $p53$ и апоптоза позволяет выживанию клеток с тяжёлыми генетическими дефектами.
- Дисфункция репарационных белков (BRCA1/2, ATM) смещает баланс в пользу ошибочной репарации или её отсутствия → хромосомные разрывы и транслокации, порождающие онкогенные фьюз‑гены.
Краткое заключение: сбои в $G_1/S$, $G_2/M$ и митотическом контроле приводят к неконтролируемому прохождению клеток через ключевые вехи с незакрытыми повреждениями или неправильно распределёнными хромосомами; это повышает генетическую нестабильность (мутации, транслокации, анеуплоидия), что является фундаментальным драйвером злокачественной трансформации.