Коротко о механизмах (клеточный уровень → многоорганные проявления)
- Нормальная функция: митохондрии генерируют АТФ через дыхательную цепь (комплексы I–IV создают градиент протонов, комплекс V — ATP‑синтаза — синтезирует АТФ). Общая реакция окислительного фосфорилирования:
${\text{C}}_6{\text{H}}_{12}{\text{O}}_6+6O_2\to 6C{O}_2+6H_{2}O+\sim 30-32\text{ATP}$.
- При наследственных нарушениях ОФФ:
- Снижение продукции АТФ → дефицит энергии в тканях с высоким метаболическим спросом (скелетные мышцы, сердце, мозг, почки, сетчатка, поджелудочная железа).
- Сдвиг в сторону анаэробного гликолиза → накопление лактата и лактат-пиуватного сдвига:
$\text{пируват}+\text{NADH}+H^{+}\rightleftharpoons \text{лактат}+{\text{NAD}}^{+}$.
- Повышение продукций реактивных кислородных форм (ROS) → окислительный стресс, повреждение мембран, митохондриальная дисфункция усиливается.
- Нарушение гомеостаза кальция и активация путей апоптоза — нейродегенерация, миопатия.
- Гетероплазмия и эффект порога: разные доли мутантной mtDNA в тканях приводят к вариабельности клинических проявлений и их локализации.
- Клинически это даёт: мышечная слабость, утомляемость, миопатии, нейропатии, эпилепсия, инсультоподобные эпизоды, кардиомиопатия, гипертензия лёгочной циркуляции, нарушения слуха/зрения, диабет, почечные нарушения и лактат-ацидоз.
Какие исследования помогут подтвердить диагноз (сильные и специфичные методы)
1. Биохимия крови/ЖКТ/спинномозговой жидкости:
- Лактат в крови и CSF (повышение), соотношение лактат/пируват (усиление анаэробного метаболизма).
2. Нейровизуализация:
- МРТ головного мозга (симметричные поражения базальных ганглиев, ствола); МР‑спектроскопия — пик лактата в поражённых зонах.
3. Исследования мышц:
- Биопсия скелетной мышцы: «ragged‑red fibers» (Gomori trichrome), аномальные митохондрии при электронном микроскопе.
- Окраска COX/SDH (дефицит цитохром‑оксидазы) — указывает на нарушение комплексов.
4. Функциональные ферментные тесты:
- Спектрофотометрические определения активности комплексов I–V дыхательной цепи в ткани (мышца) или культивированных фибробластах.
- Blue‑native PAGE — сборка комплексов/суперкомплексов.
5. Молекулярно‑генетические исследования:
- Последовательность mtDNA (полный mtGenom) — точечные мутации, делеции; количественная оценка гетероплазмии (NGS/qPCR).
- Панель генов ядерного происхождения, WES/WGS — мутации в ядерных генах, кодирующих митохондриальные белки/транспорт/репликацию mtDNA.
- Оценка числа копий mtDNA (qPCR) — синдромы, связанные с уменьшением копий.
6. Клеточные функциональные тесты:
- Измерение потребления кислорода (OCR) и продукции лактата в культивируемых фибробластах (Seahorse) — снижение О2‑потребления, снижение резерва дыхания.
- Тесты на рост клеток в галактозе (зависимость от ОФФ) — чувствительность при нарушении ОФФ.
7. Сопутствующие методы обследования:
- ЭКГ/ЭхоКГ (кардиомиопатия, аритмии), ЭЭГ, нейропсихологическое тестирование, аудиология, офтальмология, анализы на метаболиты (ацилкарнитины).
Короткая схема диагностики: клиническая картина + повышенный лактат → МРТ/MRS и биопсия/ферментные тесты → подтверждение генетикой (mtDNA/nDNA) с оценкой гетероплазмии.
Если нужно, могу предложить алгоритм обследования по шагам или список приоритетных тестов для конкретного пациента.