Кратко и по существу — механизмы, поддерживающие гомеостаз, и пути, по которым дисбиоз ведёт к метаболическим, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям.
1) Метаболиты микробиоты (ключевые эффекты)
- Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA: бутиррат, пропионат, ацетат) связываются с рецепторами $GPR41/GPR43$, ингибируют HDAC и:
- питают колоноциты (бутиррат), укрепляют барьер, снижают провоспалительную экспрессию цитокинов;
- индуцируют дифференцировку регуляторных Т‑клеток (Treg) и уменьшают воспаление.
- Продукты метаболизма желчных кислот (модифицированные микробами) меняют сигналы через $FXR$ и $TGR5$, влияя на обмен липидов/глюкозы и воспаление печени/адипоцитов.
- Триптофановые метаболиты (индолы) активируют рецептор AhR → поддержка продуцирования $IL-22$ и регенерации эпителия.
- Микробные молекулы (полисахарид A от Bacteroides fragilis) способны индуцировать Treg и толерантность.
2) Барьерная функция и антимикробный щит
- Мукус, слоистая структура слизистой и плотные контакты (tight junctions) защищают от транслокации микробов.
- Микробиота стимулирует выработку секреторного sIgA и антимикробных пептидов (напр. RegIIIγ), поддерживая сопоставимый микробный состав.
- Некоторые бактерии (Akkermansia muciniphila) способствуют обновлению слизи и метаболическому здоровью; другие при избытке разрушают слизь и ослабляют барьер.
3) Обучение иммунитета (иммунная гомеостаз)
- Взаимодействие микробов с PRR (TLR, NLR; пример: NOD2) формирует тонус врождённого иммунитета и контролирует воспалительную реакцию.
- Баланс Treg/Th17 определяется микробными сигналами (SFB стимулируют Th17 в моделях мышей; некоторые Clostridia — Treg-индукция).
- Секреторный IgA маркирует комменсалов и ограничивает колонизацию патогенов, формируя микробиологическую нишу и предотвращая избыточную стимуляцию иммунитета.
4) Как дисбиоз способствует заболеваниям — механизмы
- Повышенная проницаемость эпителия ("leaky gut") → транслокация бактериальных компонентов (LPS) в системный кровоток → хроническая низкоуровневая эндотоксемия:
- $LPS\to TLR4\to NF-\kappa B$ → системное воспаление, инсулинорезистентность, атерогенез.
- Нарушение продукции SCFA (↓бутиррата) → ослабление барьера, снижение Treg, повышение воспаления → предрасположение к IBD и аутоиммунитету.
- Изменение метаболизма желчных кислот → дисрегуляция $FXR/TGR5$ → печёночный стеатоз, нарушения глюкозного и липидного обмена (NAFLD, метаболический синдром).
- Изменённый состав микробиоты увеличивает "энергетический выхват" из пищи, влияет на аппетит и отложение жира (связи с повышенным $F/B$‑соотношением в ряде исследований).
- Молекулярная мимикрия и усиленная антигенная презентация при дисбиозе → активация аутоагрессивных Т‑клеток (механизм при Т1D, RA, некотор. НСЗ).
- Потеря ключевых иммуномодулирующих видов (напр. Faecalibacterium prausnitzii) снижает противовоспалительную регуляцию → склонность к хроническому воспалению (IBD).
5) Примеры клинико‑патологических связей
- Метаболический синдром/ожирение: ↑LPS, ↓SCFA‑сигналинг, изменение желчных кислот, изменение микро‑сообщества (вкл. Akkermansia, Firmicutes/Bacteroidetes).
- IBD (болезнь Крона, язвенный колит): локальная потеря барьера, дисбиоз (снижение флагманов‑антиинфламаторов), аномалии NOD2/TLR‑ответов.
- Аутоиммунные заболевания (T1D, RA, MS): дисбиоз может предшествовать заболеванию, менять соотношение Treg/Th17, способствовать молекулярной мимикрии (например, Prevotella copri ассоциирован с RA в исследованиях).
6) Коротко о терапевтических следствиях
- Интервенции, направленные на восстановление метаболитного профиля (диета, пребиотики, пробиотики, FMT) могут восстанавливать барьер и иммунорегуляцию; механистически цель — восстановить SCFA, нормализовать желчные кислоты, уменьшить транслокацию LPS и восстановить Treg‑ответы.
Вывод: микробиота поддерживает гомеостаз через метаболиты (SCFA, желчные кислоты, триптофан‑производные), укрепление барьера и обучение иммунитета (IgA, Treg/Th17 баланс, PRR‑сигналинг). Дисбиоз нарушает эти механизмы → повышенная проницаемость, системное воспаление, метаболическая дисрегуляция и повышенный риск воспалительных и аутоиммунных заболеваний.