Кратко — возможные клеточно‑молекулярные причины и конкретные лабораторные подходы для подтверждения (группами, с характерными тестами и интерпретацией).
1) Митохондриальные нарушения (окислительное фосфорилирование, митохондриальная ДНК)
- Что рассматривать: нарушения комплексов дыхательной цепи (комплексы $\mathrm{I}$–$\mathrm{IV}$), мутации митохондриальной ДНК (гетероплазмия), дефекты сборки комплексов, дефекты ПДГ/ферментов, нарушения митохондриальной биогенезы.
- Клинический ориентир: постоянный или упражнением усиливающийся лактатемия, многоорганная вовлечённость (сёрдце, ЦНС).
- Скрининг‑тесты: сывороточный/венозный лактат и пиуват при покое и после нагрузки; CK; ЭКГ/эхо сердца.
- Специфика при тестах: повышенный базальный и/или упражнительный лактат (высокое отношение лактат/пируват) — в пользу ОФНД (OXPHOS).
- Дальнейшая диагностика: биопсия мышцы (гистология: «тканевые волокна с рваным красным» ragged‑red при трихроме, COX‑отрицательные волокна; электронная микроскопия — аномальные митохондрии); измерение активности комплексов дыхательной цепи в митохондриях мышцы; Blue‑native PAGE / вестерн-блот для проверки сборки комплексов.
- Генетика: последовательность митохондриальной ДНК (целая mtDNA) + NGS‑панели ядерных генов OXPHOS; оценка гетероплазмии. Подтверждение — патогенная мутация и/или уменьшение активности комплекса.
2) Нарушения гликолиза/гликогенолиза (энергодефицит при нагрузке)
- Что рассматривать: дефицит мышечной фосфорилазы (McArdle, $\mathrm{PYGM}$), дефицит фосфофруктокиназы (PFKM), дефицит фосфоглицераткиназы ($PGK1$), др. энзимопатии гликолиза/гликогенолиза.
- Клиника: упражнение вызывает судороги, рабдомиолиз, ранняя усталость; при McArdle — «second wind» при аэробной нагрузке.
- Тесты: неишемический/ишемический тест предплечья с измерением лактата и аммиака до/после — при McArdle отсутствует подъём лактата при нагрузке с повышением аммиака; CK поднят после нагрузки.
- Специфичные подтверждения: ферментативный анализ активности миофосфорилазы в биопсии/гомогенате мышцы плюс PAS‑окраска (накопление гликогена); генетическое тестирование $\mathrm{PYGM}$ или соответствующего гена ($PGK1$, PFKM).
- Интерпретация: отсутствие прироста лактата → дефект гликогенолиза/гликолиза; ферментативное снижение и мутация подтверждают диагноз.
3) Нарушения бета‑окисления жирных кислот (FAO)
- Что рассматривать: дефекты $CPT2$, $\mathrm{ACADVL}$ (VLCAD), другие ферменты FAO.
- Клиника: утомляемость, миопатия, рабдомиолиз при длительной нагрузке/голодании; возможна кардиомиопатия, гипогликемия.
- Скрининг: профиль аксилкарнитинов в крови (тандем‑МС) — характерные повышенные виды (например $C14:1$ при VLCAD); органические кислоты мочи (дикарбоксилаты); гипокетоз.
- Подтверждение: генетика (целевые гены FAO), ферментативные тесты (окисление пальмитата в фибробластах/лимфоцитах), функциональные тесты in vitro.
- Интерпретация: характерный acylcarnitine‑паттерн + генетика/ферментный дефицит подтверждают FAO‑нарушение.
4) Нарушения передачи возбуждения / ионные каналы / миастении (включая наследственные)
- Что рассматривать: конгенитальные миастенические синдромы, каналопатии ($RYR1$, $SCN4A$, $CACNA1S$) — приводят к перемежающейся слабости/усталости.
- Тесты: ЭМГ (рефетативная стимуляция, single‑fiber EMG), генетическое тестирование соответствующих генов; CK обычно нормальный, но может быть повышен при рабдомиолизе.
- Подтверждение: патогенная мутация + электрофизиологические данные.
5) Другие метаболические/структурные причины
- Креатин‑метаболизм ($\mathrm{AGAT}$, $\mathrm{GAMT}$, $SLC6A8$) — тесты креатин/креатинин в моче/МР‑спектроскопия; нейромышечные дистрофии и липидные миопатии (oil‑red‑O накопления), нейтральное жировое хранение (PNPLA2).
- Тесты: биопсия (липидные депозиты), профиль липидов, генетика.
Практический алгоритм (кратко)
- Шаг 1: семейный анамнез (диаграмма наследования), базовые анализы — CK, лактат/пируват (покой и после нагрузки), аммиак, профиль acylcarnitine, мочевые органические кислоты, глюкоза.
- Шаг 2: целевой функциональный тест — тест предплечья (измерение лактата), нагрузочные тесты, кардиологическое обследование при подозрении на митохондриальную/FAO патологию.
- Шаг 3: мышечная биопсия при неясности — гистология (PAS, трихром, oil‑red‑O), COX‑стейнинг, активность комплексов дыхательной цепи, EM.
- Шаг 4: генетическое подтверждение — mtDNA sequencing + NGS‑панели для миопатий/метаболических генов; при ферментного доказательства — это подтверждает диагноз.
- Шаг 5: при специфических находках — функциональные тесты в клеточных культурах (окисление жирных кислот, ПДГ‑активность), масс‑спектрометрия, BN‑PAGE.
Ключевые указания по интерпретации
- Отсутствие подъёма лактата при нагрузке → дефект гликогенолиза/гликолиза (McArdle и пр.).
- Высокий базальный или упражнительный лактат → митохондриальная ОФНД/PDH‑дефицит.
- Характерный профиль acylcarnitine ($C14:1$, $C16$ и т.д.) и гипокетоз → FAO‑дефекты.
- Ragged‑red / COX‑отрицательные волокна + сниженная активность комплексов → митохондриальная миопатия; подтвердить генетикой.
Если нужно, могу подобрать конкретную последовательность тестов для вашей семейной ситуации (возраст, кардиальные/неврологические проявления, образец крови/мяса), или список генов для NGS‑панели.