Молекулярный уровень — ключевые звенья и механизмы нарушения
- Нормальная сигнальная цепочка: $\text{инсулин}\to \text{инсулиновый рецептор (IR)}$ (тирозин-киназа) $\to$ фосфорилируются белки-адаптеры $IRS1/2$ (тирозин) $\to PI3K$ $\to PI(4,5)P_2\to PI(3,4,5)P_3$ $\to PDK1\to AKT$. Активный $AKT$ вызывает: транслокацию $GLUT4$ в мышце/адипоцитах, фосфорилирование $FOXO1$ (экспорт из ядра → ↓PEPCK/G6Pase), фосфорилирование $GSK3$ (↑гликогенсинтаза) и т.д.
- Основные молекулярные причины инсулинорезистентности:
1. Накопление липидных метаболитов (диацилглицерин, цермаиды) в печени и мышцах → активация nPKC (например, PKCθ в мышце, PKCε в печени) → межфосфорилирование $IRS1$ по сериновым остаткам ($IRS{1}_{Ser}$) → снижение тирозин-фосфорилирования и ослабление передачи сигнала.
2. Воспаление в белой жировой ткани: макрофаги и цитокины ($TNF\alpha ,IL-6$) активируют JNK/IKKβ → серинфосфорилирование $IRS$.
3. ER-стресс и окислительный стресс → активация тех же серин-киназ.
4. Митохондриальная дисфункция → неполное окисление FFA, накопление метаболитов.
5. Гиперинсулинемия и down‑регulation рецепторов/адаптеров при хронической стимуляции.
6. Глюкотоксичность при хронической гипергликемии ухудшает сигнализацию и функцию β-клеток.
Системный эффект в печени и мышцах
- Печень: при резистентности снижается $AKT$-активность → недостаточное фосфорилирование $FOXO1$ → повышение экспрессии глюконеогенетических ферментов $PEPCK,G6Pase$ → ↑печеночный глюкозо‑выделение. Одновременно нарушена стимуляция гликогенсинтеза (через $GSK3$ / GS).
- Мышцы: ↓транслокации $GLUT4$ → сниженный постпрандиальный захват глюкозы → гипергликемия и повышенная нагрузка на печень/поджелудочную.
- Жировая ткань: ↑лизис ТЖ → повышенные свободные жирные кислоты (FFA) усиливают печеночную глюконеогенез и ухудшают мышечную чувствительность.
Подходы к лечению, направленные на восстановление сигнальной трансдукции
1. Изменение образа жизни
- Снижение массы тела и снижение висцерального жира → уменьшение образования DAG/церамидов и воспаления.
- Физическая нагрузка — способствует инсулин-независимой транслокации $GLUT4$ через $AMPK$/CaMK → улучшает гликемию и повышает чувствительность к инсулину.
2. Метформин
- Основной механизм: ингибирование митохондриального комплекса I → повышение соотношения $AMP/ATP$ → активация $AMPK$ → ↓глюконеогенеза (частично через подавление транскрипционных факторов) и улучшение чувствительности печени. Также снижает глюкотоксичность и вес частично.
3. Тиазолидиндионы (пиоглитазон)
- Агонизм $PPAR\gamma$ в адипоцитах → перераспределение липидов в подкожную жировую ткань, ↑адипонектина, ↓FFA и воспаления → снижение nPKC-активации и восстановление IRS/AKT-сигналинга.
4. Уменьшение глюкотоксичности/липотоксичности
- GLP‑1 рецепторные агонисты и ингибиторы DPP‑4: ↑инкретиновой активности, снижение веса (GLP‑1 RA), косвенное улучшение чувствительности.
- SGLT2‑ингибиторы: гликозурия → снижение гликемии и массы тела, уменьшение глюкотоксичности.
5. Прямое восстановление сигнала / антивоспалительные подходы
- Снижение воспаления (например, ингибиторы IL‑1β в исследованиях) улучшает β‑функцию и чувствительность.
- Экспериментальные мишени: ингибиторы PKCε/θ, активаторы AKT, модификаторы ER‑стресса — на стадии клинических исследований.
6. Инсулинотерапия
- Преодоление резистентности путем увеличения дозы инсулина, но риск прибавки массы тела; применяется при недостаточности β‑функции.
7. Хирургия ожирения
- Бариатрические операции значительно уменьшают массу, воспаление и быстро восстанавливают чувствительность к инсулину у многих пациентов.
Краткая интеграция
- Цель лечения — уменьшить накопление липидных метаболитов и воспаление, активировать AMPK‑зависимые пути (альтернативы AKT) и восстановить нормальную IRS→PI3K→AKT передачу, чтобы в печени подавить глюконеогенез ($FOXO1$ inactivation) и в мышце восстановить $GLUT4$-медиированный захват глюкозы. Эффективная комбинация: похудение + физическая активность + метформин/GLP‑1 RA или TZD при подходящих показаниях; при необходимости добавление других антидиабетиков или хирургии.
Если нужно — могу кратко сформулировать диагностические маркёры (HOMA‑IR, клинические тесты) и какие из перечисленных препаратов предпочтительны при сопутствующих состояниях.