Кратко: переменная экспрессия — это разная тяжесть/набор признаков при одной и той же мутантной аллели; неполная пенетрантность — часть носителей не проявляет признак. Формально пенетрантность можно описать как вероятность появления фенотипа при данном генотипе: $\mathrm{Penetrance}=P(\text{фенотип}\mid \text{генотип})$. Экспрессивность — распределение тяжести/вариантов признака при данном генотипе, например $S\sim f(G,\text{модификаторы},\text{окружающая среда},\text{шум})$.
Основные клеточные и молекулярные механизмы (с пояснениями):
- Модификаторные гены и полигенные фон: другие аллели в геноме могут усиливать или ослаблять эффект мутации (эпистаз). Влияние можно формализовать как условную вероятность $P(\text{фенотип}\mid G,\text{PRs})$, где PRS — полигенный риск.
- Аллельная и генетическая гетерогенность: разные мутации в одном локусе (или в разных генах того же пути) дают различную функцию белка и, соответственно, разную клинику (различные уровни активности, нулевые/частичные потери функции).
- Копийное число и дозозависимость: вариации числа копий гена или его экспрессии меняют дозу белка; пороговые эффекты дают неполную пенетрантность/вариабельность.
- Митохондриальная гетероплазмия: доля мутантной митохондриальной ДНК в клетке (heteroplasmy) определяет выраженность; пороговая модель: фенотип проявляется, когда доля > порог.
- Соматическая мозаичность: мутация присутствует не во всех клетках тела → вариабельная клиника в зависимости от распределения мутантных клеток.
- Регуляторные варианты и некодирующие РНК: полиморфизмы в промоторах/энхансерах или miRNA-таргеты меняют уровень транскрипции/трансляции цели, модифицируя эффект кодирующей мутации.
- Эпигенетика и импринтинг: метилирование, модификации гистонов или родительский импринтинг меняют экспрессию аллели без изменения последовательности, что может включать/выключать мутантную аллель в разных индивидов/тканях.
- РНК-уровень: альтернативный сплайсинг, нонсен-опосредованный распад (NMD) и стабильность мРНК определяют, сколько функционального продукта образуется из мутантного транскрипта.
- Контроль трансляции и посттрансляционные модификации: эффективность трансляции, фолдинг (шапероны), процессы деградации белков (протеасома, аутфагия) влияют на наличие/функциональность белка. Пример: частичное исправление дефекта шаперонами уменьшает выраженность.
- Влияние среды и экспозиция: питание, инфекции, токсины, лекарства и другие факторы могут запускать или подавлять патологические механизмы (ген — окружающая среда, G×E).
- Пол, возраст и гормоны: X-инактивация у женщин (рандомная) объясняет разную выраженность при X-сцепленных мутациях; гормональные и возрастные изменения могут включать позднюю пенетрантность.
- Стохастические флуктуации экспрессии: случайный шум транскрипции/трансляции приводит к межклеточной и межиндивидуальной вариабельности, особенно в пороговых системах.
- Динамические мутации и антиципация: тандемные повторы могут расширяться между поколениями, изменяя пенетрантность/выраженность (например, при хорея Хантингтона).
Примеры для связи с клиникой: при мутации CFTR одни гомозиготы имеют классическую муковисцидозную картину, другие — только бронхит/панкреатическую недостаточность — из‑за модификаторов, экспрессии и окружающих факторов; при митохондриальных болезнях степень гетероплазмии определяет проявление.
Вывод: различия возникают из сочетания генетического фона (модификаторы, копийность, мозаицизм), регуляторных и эпигенетических механизмов, посттранскрипционных/посттрансляционных эффектов, стохастики и окружающей среды. Все они меняют количество, функцию и распределение мутантного продукта и тем самым — пенетрантность и экспрессивность.