Кратко — по ключевым отличиям механизмов, путям и клиническим следствиям.
Механизмы активации и первичная передача сигнала
- GPCR (G‑протеин‑связанные рецепторы)
- Лиганд → конформационный сдвиг рецептора → связывание и обмен GDP→GTP на субъединице $G_{\alpha }$ тримерного G‑белка.
- Основные классы $G$-альфа: $G_{{\alpha }_s}$, $G_{{\alpha }_i}$, $G_{{\alpha }_q}$, $G_{{\alpha }_{12/13}}$.
- Эффекторы: аденилатциклаза (цАМФ → PKA), фосфолипаза C$\beta$ (DAG + IP${}_3$ → PKC и Ca${}^{2+}$), ионные каналы; также β‑аррестин‑опосредованная сигнальная платформа.
- Временной масштаб реакции: примерно $\text{ms–s}$ — быстрые вторичные мессенджеры.
- RTK (рецепторы тирозинкиназ)
- Лиганд → димеризация/олигомеризация → внутренняя аутофосфорилизация тирозинов рецептора.
- Фосфо‑тирозины служат сайтами для SH2/PH‑доменных адаптеров (Grb2→SOS → Ras, PI3K, PLCγ, STATs).
- Ведущие пути: Ras–Raf–MEK–ERK (MAPK), PI3K–Akt–mTOR, PLCγ (DAG/IP${}_3$), прямая активация транскрипционных факторов.
- Временной масштаб реакции: обычно $\text{min–h}$ — каскад фосфорилирования и транскрипция.
Ключевые различия
- Промежуточные звенья: GPCR — гетеротримерные $G$-белки и малые молекулы‑мессенджеры; RTK — протеин‑киназная передача через фосфорилирование и адаптерные белки.
- Усиление сигнала: GPCR часто даёт сильную кэпиллярную амплификацию через ферменты (аденилатциклаза, PLC); RTK — каскад фосфорилирований с множественными ветвлениями.
- Регуляция/адаптация: GPCR — фосфорилирование рецепторными GRK → β‑аррестин → десенситизация/внутренизация; RTK — убиквитинизация (Cbl) → эндоцитоз/деградация, также обратная фосфорилизация.
- Локализация и продолжительность: GPCR чаще быстро и локально; RTK чаще способствует долговременным изменениям гена/роста.
- Возможность «biased» сигнализации: GPCR могут активировать либо G‑белковый, либо β‑аррестин‑путь (лекарственная селективность); у RTK такой дихотомии в чистом виде нет, но есть выбор пути через разные адаптеры.
Клинические примеры заболеваний и терапевтические подходы
- GPCR‑связанные
- Астма (β2‑адренорецептор): бронходилятаторы — β2‑агонисты (сальбутамол). Хроническое применение → десенситизация → комбинирование с кортикостероидами.
- Сердечная недостаточность/гипертония (β1/α‑рецепторы): β‑блокаторы (метопролол), α‑адреноблокаторы; целенаправленное уменьшение чрезмерной адренергической стимуляции.
- Шизофрения (дофамин D2‑рецепторы): антагонисты D2 (галоперидол) или атипичные антипсихотики.
- ВИЧ‑инфекция (CCR5 — GPCR): антагонист CCR5 — маравировек (блокирует вход вируса).
- Терапевтические подходы: большинство малых молекул (агонисты, антагонисты, частичные агонисты), аллостерические модуляторы, biased‑лиганды; около $\sim 30\%$ одобренных препаратов ориентированы на GPCR.
- RTK‑связанные
- Рак (EGFR, HER2, VEGFR, ALK и пр.):
- HER2‑амплификация в раке молочной железы — моноклональная антитела (трастузумаб), антитело‑лекарственные конъюгаты (T‑DM1).
- Мутации EGFR в немелкоклеточном раке лёгкого — малые молекулы‑ингибиторы тирозин‑киназ (эрлотиниб, осимертиниб).
- KIT/PDGFR, BCR‑ABL (киназа) — иматиниб (он таргетирует киназы).
- Инсулинорезистентность/сахарный диабет 2 типа: нарушение сигнalingа через инсулиновый RTK → нарушенная активация PI3K–Akt; терапия — сенситайзеры (метформин, тиазолидиндионы), инсулин.
- Наследственные синдромы (Rasopathies — Noonan и др.): мутации пути Ras–MAPK → врождённые аномалии и предрасположенность к опухолям.
- Терапевтические подходы: моноклональные антитела (блокада вне‑клеточного домена), малые молекулы‑ингибиторы тирозин‑киназ (АТКИ), ингибиторы downstream‑киназ (MEK‑ингибиторы), комбинационные схемы; проблемы — лекарственная резистентность (мутации мишени, активация обходных путей).
Кроссток и фармакологические последствия
- Транстрансктивация: некоторые GPCR могут транcактивировать RTK (например, через металлопротеиназы, освобождение EGF‑подобных лигандов или Src‑опосредованно), что усложняет ответ клетки и даёт возможности для комбинированной терапии.
- Резистентность в онкологии часто возникает через активацию альтернативных GPCR/RTK‑путей; это оправдывает сочетанные ингибиторы (RTK + PI3K/MEK и т.д.).
Краткое сравнение (сводка)
- Первичный механизм: GPCR — G‑белки + вторичные мессенджеры; RTK — аутофосфорилирование → протеин‑фосфорилирование.
- Время ответа: GPCR $\text{ms–s}$, RTK $\text{min–h}$.
- Терапия: GPCR — в основном малые молекулы/модуляторы; RTK — антитела и малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназ; в онкологии — таргетная терапия по мутациям/амплификациям.
Если нужно, могу привести диаграмму конкретных путей (cAMP/PKA, PLCβ → DAG/IP3, Ras–MAPK, PI3K–Akt) или список наиболее значимых лекарств по каждой мишени.