Кратко — возможные генетические объяснения, какие тесты назначить и как интерпретировать результаты.
Возможные механизмы
- Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование — путь передачи только от матери; все дети матери могут быть поражены независимо от пола. Хетероплазмия и пороговый эффект дают переменную выраженность и проницаемость.
- Материнский эффект (maternal‑effect) — патогенные варианты в ядерных генах матери, чьи продукты (мРНК/белки) закладываются в ооцит; фенотип у потомков определяется генотипом матери, а не (обязательно) генотипом потомка. Часто проявляется как репродуктивные или ранне‑эмбриональные нарушения.
- Импринтинг / эффект «по родительскому происхождению» — мутации или эпигенетические нарушения, которые проявляются только при наследовании от матери (например, нарушение метилирования или материнская делеция/UPD при локусе, где экспрессия материальна).
- Реже — цитоплазматические факторы/инфекции/токсические агенты ооцита (негенетические) — учитывать в дифференциальной диагностике.
Какие тесты назначить (алгоритм)
1) Клиника и родословная: подтвердить, что поражение действительно возникает только при заболевании/носительстве матери, а не у детей, получивших отца с таким же вариантом.
2) Первичная лаборатория в зависимости от фенотипа:
- при подозрении на митохондриальное заболевание: лактат/пируват в крови/СПИН‑ЖИДКОСТИ, КТ/МРТ при нейронаследственных симптомах.
3) Генетические тесты (параллельно/последовательно):
- МтДНК‑секвенирование (NGS) у матери и у поражённых детей — образцы: кровь; при отрицательном результате и высокой подозрительности — моча (эпителиальные клетки), слюна, мышца. Определять уровень гетероплазмии (количественно).
- Хромосомная микромассивная (SNP‑array) — для выявления CNV и UPD (особенно материнская UPD).
- Мтолекция/метиляционный анализ локусов с известным импринтингом (MS‑MLPA или специфический мет‑PCR) — при подозрении на импринтинг‑синдром.
- Трипан/MLPA/секвенирование конкретных генов (если известен кандидат) или клинический панель → экзом/трин‑экзом (секвенирование пробанда и родителей) с анализом: импринтированных генов, известных maternal‑effect генов, митохондриальных контролирующих ядерных генов.
- Функциональные тесты: биопсия мышцы с ОХФС‑ферментными тестами, митохондриальная функция при подозрении на МТДН‑заболевание.
Интерпретация результатов — ключевые сценарии
- Найден патогенный вариант в митохондриальной ДНК у матери и у всех/большинства больных детей:
- если вариант гомоплазменный → ожидаемо поражение у всех потомков ($100\%$ передача), подтверждает мт‑наследование.
- если гетероплазмия — уровень (%) в матери и в детях важен; передача может быть непредсказуемой (вариабельность проявлений).
- Патогенный вариант в митохондриальной ДНК у матери, но отсутствует у отца → поддерживает митохондриальный механизм.
- Нормальная мтДНК, но обнаружена аномалия метилирования или делеция/UPD, ведущая к нарушенной экспрессии материнского аллеля → импринтинг‑заболевание (тест MS‑MLPA/мет‑анализ положителен).
- У матери обнаружен патогенный вариант в известном maternal‑effect гене, дети имеют характерный фенотип, возможно без собственного патогенного варианта → подтверждение материнского эффекта.
- Ничего не найдено в крови у матери, но высокое клиническое подозрение на митохондриальную болезнь → повторить мтДНК‑анализ в других тканях (моча/мышца); при отрицательных генетических тестах рассматривать эпигенетические и негенетические причины.
Практические рекомендации
- Начать с подробной родословной и клинической характеристики; направить на митохондриальное секвенирование (мать + пробанд), микромассив (SNP‑array) и метиляционный тест по клинической картине.
- При обнаружении варианта — семейное тестирование (материнские ооциты/предгенетическое консультирование, ПГД/донорство ооцитов при митохондриальных патологиях с высоким риском).
- Консультация клинического генетика/генетического консультанта для интерпретации гетероплазмии, импринтинга и вариантов неполной пенетрации.
Если хотите, могу предложить конкретную последовательность тестов для вашего клинического примера — опишите симптомы и возраст начала.