Кратко и по существу — перечислю ключевые клеточные «контрольные точки», их сенсоры/трансмиссию и механизмы блокировки деления повреждённых клеток, затем объясню, как их нарушение ведёт к раку.
1) Контрольная точка G1/S (регистр входа в S‑фазу)
- Сенсоры: повреждение ДНК активирует киназы $\mathrm{ATM}$ (при двуцепочечных разрывах) и $\mathrm{ATR}$ (при репликационном стрессе).
- Передача сигнала: $\mathrm{ATM}/\mathrm{ATR}\stackrel{P}{}Chk2/Chk1$ и $\mathrm{ATM}\stackrel{P}{}p53$.
- Эффекторы: индуцируется транскрипция ингибитора CDK — $p21^{CIP1}$, который связывает и ингибирует комплексы $CDK2-\mathrm{CyclinE}$ и $CDK4/6-\mathrm{CyclinD}$: $p21:\mathrm{CDK}-\mathrm{Cyclin}\to$ инактивация. Непофосфорилированный Rb связывает E2F и подавляет транскрипцию генов S‑фазы; фосфорилирование Rb $CDK4/6-\mathrm{CyclinD}:\mathrm{Rb}\stackrel{P}{}\mathrm{pRb}$ освобождает E2F и запускает S‑фазу.
- Итог: остановка в G1 или запуск репарации/сенесценции/апоптоза.
2) Внутрисферная (intra‑S) и контроль репликации
- Сенсоры: замедление вилки репликации, одиночные участки одноцепочечной ДНК → активация $\mathrm{ATR}$.
- Механизмы: замедление фирмы репликации, подавление новых точек инициирования, активация $p53$/$p21$, репарация (BER, NER, MMR, HR).
- Итог: предотвращение завершения репликации при наличии повреждений.
3) Контрольная точка G2/M
- Сенсоры/передача: $\mathrm{ATM}/\mathrm{ATR}\to Chk1/Chk2$ → ингибирование фосфатазы/киназ, активирующих комплекс $CDK1-\mathrm{CyclinB}$ (противопоставление активации Cdc25).
- Эффект: ингибирование активации $CDK1$, задержка в G2 для репарации; если повреждение неустранимо — апоптоз.
4) Контроль веретена деления (spindle assembly checkpoint, SAC)
- Сенсоры: отсутствие натяжения хромосом или немононаправленная кинетохора → белки Mad1/Mad2, BubR1, Bub3 формируют митотический контрольный комплекс (MCC).
- Механизм: MCC связывает и ингибирует активатор анафазы APC/C (через CDC20): $\mathrm{MCC}:APC/C\stackrel{\text{ингиб.}}{}$ блок деградации Securin и CyclinB → задержка анафазы и выхода из митоза.
- Итог: предотвращение неравного распределения хромосом.
5) Репарационные пути и выбор судьбы клетки
- Быстрые механизмы репарации: $\mathrm{BER},\mathrm{NER},\mathrm{MMR}$. При DSB: $\mathrm{NHEJ}$ (быстро, ошибочно) и $\mathrm{HR}$ (точно, требует сестринской хроматиды; BRCA1/2 участвуют).
- Судьба: успешная репарация → возобновление цикла; неудачная → апоптоз (через p53/Bax/Caspases) или сенесценция.
Как нарушение этих механизмов ведёт к раку — ключевые принципы
- Потеря супрессоров роста (tumor suppressors): мутации/выражение ↓ в TP53, RB1, ATM, BRCA1/2, CDKN2A (p16) → утрата остановки на контрольных точках и компенсации повреждений. Пример: мутантный p53 не индуцирует $p21$, значит $\mathrm{CDK}$ остаются активны → продвижение в S‑фазу несмотря на повреждения.
- Активирование онкогенов: усиленная экспрессия циклинов ($\mathrm{CyclinD}$), CDK4/6 или продукция внешних стимулов → постоянная фосфорилизация Rb, постоянный выход E2F и неконтролируемая пролиферация.
- Геномная нестабильность: дефекты в DSB‑репарации (BRCA1/2, ATM/ATR) и в SAC приводят к накоплению мутаций и хромосомным перестройкам (анауплоидия); это увеличивает вероятность приобретения дополнительных онкогенных изменений.
- Уход от апоптоза и сенесценции: повреждённые клетки с нарушенным p53 или путями каспаз не погибают и продолжают делиться, накапливая злокачественные черты.
- Репликационный стресс и хромотрипсис: при ослабленных контрольных точках и высоком пролиферативном давлении возникают катастрофические разрывы и реаранжировки ДНК, способствующие агрессивной прогрессии.
Короткая схема влияния (в KaTeX):
- Норма: $\mathrm{DNA}\mathrm{damage}\stackrel{ATM/ATR}{}Chk1/2,p53\stackrel{+}{}p21\stackrel{-}{}\mathrm{CDK}\Rightarrow$ остановка цикла или репарация.
- При нарушении: ${TP53}^{-/-}\text{или}{RB1}^{-/-}\Rightarrow \mathrm{CDK}\mathrm{activity}\mathrm{unchecked}\Rightarrow$ пролиферация + накопление мутаций $\Rightarrow$ канцерогенез.
Вывод (одно предложение): контрольные точки работают как «датчики — сигнализаторы — эффекторы», предотвращая деление при повреждениях через ингибирование CDK, активацию репарации, сенесценцию или апоптоз; их нарушение (мутации в TP53, RB1, BRCA, ATM/ATR, компонентах SAC или избыточная активность циклинов/CDK) приводит к неконтролируемому делению, геномной нестабильности, уходу от апоптоза и, как следствие, возникновению и прогрессии рака.