Кратко и по существу — механизмы и последствия.
Ключевые эффекты нарушения структуры и проницаемости митохондриальной мембраны:
- Потеря электрохимического градиента протонов. Нарушение целостности или появление неконтролируемых каналов/утечек уменьшает протонный градиент и митохондриальный мембранный потенциал $\Delta \psi$. Протонный мотивный потенциал задаётся как
$$\Delta p=\Delta \psi -\frac{2.303RT}{F}\Delta \mathrm{pH}.$$ Падение $\Delta p$ снижает скорость синтеза АТФ комплексом ATP-синтазой.
- Дизанхрон электроно-транспортной цепи и снижение АТФ-продукции. Меньший $\Delta \psi$ означает меньшую эффективность окислительного фосфорилирования — клетки теряют производство АТФ, что приводит к энергетическому дефициту. При сильной утечке ATP-синтаза может работать в обратную сторону, гидролизуя АТФ для поддержания потенциала — ещё больше истощая запасы АТФ.
- Повышение образования реактивных форм кислорода (ROS). Дестабилизация мембран и градиента приводит к «застаиванию» электронов в комплексах I и III, что увеличивает отрыв электронов на кислород и образование супероксида/пероксидов. ROS повреждают липиды, белки, ДНК (включая митохондриальную), усиливая нарушение мембран.
- Открытие митохондриальной поры перехода проницаемости (mPTP). При патологическом повышении проницаемости крупные молекулы выходят, $\Delta \psi$ полностью теряется, митохондрии набухают и разрушаются. Это приводит к массовой потере АТФ и некротической гибели клетки.
- Выброс проапоптотических факторов. Повреждение внешней мембраны и окисление кардиолипина способствуют высвобождению цитохрома c и других факторов в цитозоль, активации каспаз и запуску апоптоза.
- Нарушение гомеостаза кальция. Митохондрии не могут адекватно буферизовать Ca^{2+}; перегрузка вызывает mPTP, активацию протеаз/фосфолипаз, нарушения сигналинга и смерть клетки.
- Воспаление через DAMPs. Утечка митохондриальной ДНК и белков в цитозоль/внеклеточное пространство работает как DAMPs, активирует иммунный ответ и хроническое воспаление.
Физиологические и патологические следствия на уровне ткани/организма:
- Энергетическая недостаточность → сдвиг метаболизма в сторону гликолиза (анаэробный путь), накопление лактата, метаболический ацидоз.
- Клеточная смерть апоптозом или некрозом → потеря тканевой функции (нервные клетки, кардиомиоциты особенно чувствительны).
- Хроническое повышение ROS и воспаление → прогрессирующая деградация (нейродегенерация, кардиомиопатии, печёночная дисфункция).
- Примеры заболеваний: ишемия‑реперфузионное повреждение (открытие mPTP при реставрации кровотока), сердечная недостаточность, инфаркты, нейродегенеративные болезни (Паркинсон, Альцгеймер — связь с митохондриальной дисфункцией), наследственные митохондриальные миопатии, метаболический синдром.
Итог: нарушение структуры/проницаемости митохондриальной мембраны приводит к потере $\Delta p$, снижению синтеза АТФ, возрастанию ROS, нарушению Ca^{2+}-гомеостаза и высвобождению проапоптотических факторов — это вызывает энергетический коллапс клетки, клеточную гибель и развитие разнообразных патологий.