Молекулярные механизмы развития опухоли при наследственной мутации в гене репарации ДНК
- Накопление мутаций и геномная нестабильность: дефект репарации приводит к увеличению частоты однонуклеотидных замен, инделов и хромосомных аберраций; клетки обретают больше «водителей» (oncogenic) и теряют супрессоры.
- Бивалентная инактивация («двухударная» модель): наследственная (гемизиготная/гетерозиготная) мутация даёт первый «удар», второй — соматическая мутация/LOH/эпигенетическая супрессия -> полная потеря функции: $\text{germline hit}+\text{somatic hit}\to \text{biallelic loss}$.
- Микросателлитная нестабильность (MSI) при дефекте MMR ведёт к высокому TMB и сдвиговым мутациям в генах‑мишенях (например, в онкосупрессорах).
- Гомологичная рекомбинация (HR) дефект (BRCA1/2, PALB2) вызывает неспособность точно ремонтировать двуцепочечные разрывы → хромосомные перестройки, LOH и синтетическую уязвимость к ингибиторам PARP.
- Репликационный стресс и накопление одноцепочечных пробелов ведут к хромоплексии/хромотрепсису и клональной эволюции опухоли.
- Доминирующий негативный эффект или гаплоинсуффициенция: частичная потеря белка нарушает комплексные пути репарации даже при наличии одной нормальной аллели.
Направления диагностики (порядок и ключевые тесты)
1. Подтверждение наследственной мутации:
- Субстантивный germline‑тест (панель наследственных онкогенов, WES/WGS); при необходимости верификация Sanger.
- Генетическое консультирование до/после теста.
2. Молекулярная характеристика опухоли:
- NGS панели опухоли (онкогенные мутации, хромосомные CNV).
- Тесты на MSI (PCR или NGS) и иммуноокраска белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
- HRD‑ассай (genomic scar: LOH score, LST, TAI) или функциональные тесты (RAD51 foci formation).
- Определение TMB (mutations/Mb) и иммунных маркеров (PD‑L1).
- Кариотип/CGH‑ или SNP‑микросматрица для структурных перестроек.
3. Функциональные и дополнительные:
- Функциональные тесты репарации (например, чувствительность клеток к ПАРП‑ингибиторам, фреквенция хромосомных разрывов).
- Сегрегационный анализ у родственников при необходимости.
Направления лечения и управления (общие принципы)
- Терапевтическая синтетическая летальность:
- При HR‑дефиците (BRCA1/2 и др.) — PARP‑ингибиторы (олапариб, нерпариб и т.д.); высокая чувствительность к платинам.
- Иммунотерапия:
- При MSI‑H / высоком TMB — ингибиторы контрольных точек (например, анти‑PD‑1) — показаны для MMR‑дефицита/MSI‑H.
- Ингибиторы DDR‑киназ:
- ATR, ATM, CHK1, DNA‑PK ингибиторы в клинических исследованиях при определённых дефектах DDR или при комбинированных режимах.
- Цитотоксическая терапия:
- Платиносодержащие препараты обычно эффективны при HRD; в остальных случаях выбор зависит от типа опухоли и мутационного профиля.
- Комбинации:
- PARP + ICI, PARP + ингибиторы ATR/CHK1 в клинических исследованиях; комбинированные подходы подбираются по биомаркерам.
- Хирургическая и профилактическая тактика:
- Профилактические операции и скрининг в соответствии с синдромом (например, профилактическая мастэктомия/оофорэктомия при BRCA).
- Радиация:
- Применяется по показаниям; у некоторых пациентов с DDR‑дефектами повышенная радиочувствительность/токсичность — требуется осторожность и персонализация доз.
Практические рекомендации (срочно/в краткосрочной перспективе)
- Подтвердить germline‑статус и тип репаративного пути (MMR vs HR vs NER и т.д.).
- Провести молекулярный профиль опухоли (MSI, HRD, TMB, NGS).
- Направить пациента и семью на генетическое консультирование и, при показаниях, тестирование родственников.
- Рассмотреть таргетные терапии (PARP при HRD; ICI при MSI‑H/TMB‑high), участие в клинических испытаниях DDR‑ингибиторов.
- Разработать скрининговый/профилактический план согласно синдрому и рекомендациям профильных обществ.
Краткая привязка по путям (чтобы ориентироваться)
- MMR (Lynch): проверить MSI/IHC → иммуннотерапия при MSI‑H; усиленный скрининг (колоноскопии).
- HR (BRCA1/2, PALB2): HRD‑тест → PARP‑ингибиторы, платиновая химиотерапия; обсудить профилактику.
- NER (XP‑гены): чувствительность к УФ/пластиновой терапии; специфические подходы зависят от опухоли.
- ATM/ATR/CHK2: чувствительность к ингибиторам DDR в исследованиях; возможна повышенная чувствительность к радиации.
Если нужно, могу кратко расписать список конкретных тестов и алгоритм их применения для вашей конкретной мутации/типа опухоли.