Кратко — что и как:
- Эпигенетические модификации — наследуемые по митозу (и иногда по мейозу) изменения регуляции гена, которые не меняют нуклеотидную последовательность: основное — метилирование ДНК (цитозин → $5$-метилцитозин), посттрансляционные модификации гистонов (напр. ацетилирование, метилирование: $H3K4me3$ — активный, $H3K27me3$ — репрессивный), а также некодирующие РНК (miRNA, lncRNA) и ремоделирование хроматина.
- Механизмы передачи: de novo-метилтрансферазы ($DNMT3A/DNMT3B$) и поддерживающий $DNMT1$ копируют метилацию при репликации; хроматиновые комплексы и lncRNA направляют модификаторы к локусам. Большая часть меток сбрасывается в гаметовогенезе и эмбрионе, но некоторые отметки могут «убегать» репрограммированию и передаваться потомству.
Когда это приводит к наследованию фенотипов:
- Импринтинг — родительски зависимая экспрессия (локусы с моналельной экспрессией), нарушение метилирования/импринта даёт фенотипы без изменений в ДНК. Примеры: синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана (локус $15q11–13$) — разные клинические проявления в зависимости от того, какой аллель (материнский/отцовский) отключён; Беквита—Видемана и синдром Сильвер-Рассела — нарушения метилирования в области $11p15$ (IGF2/H19).
- Сайленсинг через метилирование репетитивных последовательностей: при синдроме хрупкого X FMR1 с расширением CGG промотор метилится и ген выключается — причина умственной отсталости.
- Трансгенерационные и межпоколенные эффекты окружающей среды: голод голландской зимы (Dutch Hunger Winter) ассоциирован с изменённой метиляцией $IGF2$ и повышенным риском болезней у потомков; в экспериментах на мышах некоторые токсиканты (напр. винклозолин) вызывают эффекты, наблюдаемые до $F_3$.
- Роль в онкогенезе: супрессорные гены могут быть эпигенетически инактивированы через промотерную гиперметиляцию (напр. $CDKN2A/p16$, $MLH1$) — имеет клинико-диагностическое значение (скрининг, прогностические маркеры).
Клиническое значение и применение:
- Диагностика: методы определения метилирования (MS‑PCR, бисульфитное секвенирование, метилиломика) используются для подтверждения импринтинговых синдромов и некоторых опухолей.
- Терапия: эпи‑таргетные препараты — ингибиторы DNMT (азацитидин, декабазин) и HDAC‑ингибиторы (вориностат, ромидепсин) применяются при миелодиспластических синдромах, лимфомах и в клинических исследованиях при других опухолях.
- Прогноз и превенция: эпигенетические маркеры используют как биомаркеры риска, ответа на терапию и прогноза; известно влияние экзо‑факторов (питание, курение, лекарства, ЭКО) на эпигеном, что важно для превентивной медицины.
Ограничения и важные нюансы:
- Не все эпигенетические изменения передаются трансгенерационно; для «настоящей» трансгенерационной наследственности в млекопитающих требуется прохождение через $F_3$ (если экспозиция была у беременной самки).
- Эпигенетические изменения могут быть обратимы — это даёт терапевтические возможности, но также усложняет интерпретацию причинно‑следственных связей.
Вывод: эпигенетические модификации формируют устойчивую регуляцию генов без изменения последовательности ДНК, могут наследоваться и приводить к клиническим фенотипам (импринтинговые синдромы, синдром хрупкого X, участие в раке), что важно для диагностики, терапии и профилактики.