Кратко и по существу — механизмы регуляции клеточного цикла и типичные точечные нарушения, ведущие к неконтролируемому делению и канцерогенезу.
1) Структурная схема цикла:
- Клеточный цикл делится на $4$ фазы: ${\mathrm{G}}_1$, $\mathrm{S}$, ${\mathrm{G}}_2$, $\mathrm{M}$. Переходы контролируются сигнальными каскадами и молекулярными «шлюзами» (checkpoints).
2) Основные регуляторы:
- Циклины и CDK: циклины накапливаются и активируют циклин-зависимые киназы (CDK). В упрощённой форме: $\text{CDK activity}\propto [\text{cyclin}]$. Разные комплексы ($\mathrm{cyclin}D/CDK4/6$, $\mathrm{cyclin}E/CDK2$, $\mathrm{cyclin}A/B/CDK1$) управляют последовательными переходами.
- Ингибиторы CDK (CKI): INK4 (например, p16^{INK4a}) и CIP/KIP (p21, p27) блокируют активность CDK и останавливают цикл.
- Утилизация белков через убиквитин-протеасому (SCF, APC/C) убирает циклины и другие регуляторы в нужное время.
- Чекпойнты: G1/S (контроль размера и ДНК), intra-S (повреждения ДНК), G2/M (целостность ДНК), митотический (сбор хромосом — spindle checkpoint).
- Ответ на повреждение ДНК: ATM/ATR → CHK1/CHK2 → стабилизация p53 → ремоделирование транскрипции (включая p21) — арест или апоптоз.
- Ретинобластома-белок (Rb): тормозит переход G1→S, связывая E2F; фосфорилирование Rb CDK снимает блокаду.
3) Типичные точечные нарушения и их последствия:
- Мутации p53 (TP53, утрата функции) — потеря G1/S-ареста и апоптоза при повреждении ДНК → накопление мутаций, устойчивость к стрессу.
- Инактивация Rb (мутация или фосфорильная перегрузка из‑за гиперактивных CDK) — неконтролируемая активация E2F → преждевременный вход в S‑фазу.
- Активация онкогенов Ras (точечные мутации G12/G13/Q61) — постоянный ростово-сигнальный путь MAPK/PI3K → повышение синтеза циклинов и пролиферации.
- Амплификация/оверэкспрессия циклина D1 (CCND1) или CDK4 — преодоление контролей G1.
- Утрата CKI (например, делеция CDKN2A → потеря p16) — снятие тормоза CDK4/6.
- Дефекты репарации ДНК (BRCA1/2, MMR — MLH1/MSH2) — повышенная мутагенезность, хромосомная нестабильность; при MMR — микросателлитная нестабильность.
- Мутации в белках убиквитинирования (APC/C, SCF) или их регуляторах — неправильная деградация циклинов и регуляторов, нарушение переходов.
- Активация теломеразы (TERT промоторные мутации) — бессмертие клеток (избежание сенесценции).
- Дефекты митотического контрольного пункта (например, мутации в BUB1, MAD2) — хромосомная нестабильность (aneuploidy).
4) Как эти нарушения приводят к онкогенезу (механистически):
- Снятие тормозов → постоянная CDK‑активность → непрерывный вход в S‑фазу.
- Потеря контроля повреждения ДНК и апоптоза → выживание клеток с мутациями.
- Повышение мутагенеза и хромосомная нестабильность → накопление онкогенных изменений.
- Активизация путей пролиферации и ингибирование супрессоров роста → клональная экспансия и трансформация.
- Комбинация = пролиферация + избегание апоптоза + бессмертие + геномная нестабильность → опухолевая прогрессия.
5) Примеры клинически значимых точечных изменений:
- TP53 (точечные/делеции) — наиболее частая ошибка в раках.
- KRAS G12D/G12V — колоректальный, панкреатический рак.
- CCND1 амплификация — молочная железа, лимфомы.
- CDKN2A делеции — меланома, панкреатический рак.
- BRCA1/2 потеря — рак молочной железы и яичников.
Кратко: нормальный цикл поддерживается балансом активаторов (циклины/CDK) и ингибиторов (CKI, p53, Rb) плюс системы ремонта и деградации; точечные мутации, ведущие к активации онкогенов или инактивирующие супрессоры, разрушают этот баланс и приводят к неконтролируемому делению и канцерогенезу.