Кратко: клетки разных тканей имеют одинаковый генетический материал (один и тот же геном), но разный набор включённых генов — это определяет их функции. Разные закономерности включения/выключения генов достигаются совокупностью регуляторных и эпигенетических механизмов.
Главные механизмы (с пояснениями):
- Общая идея:
- Один и тот же геном, но разные «транскриптомы» и протеомы: $\text{геном}=\text{тот же},\text{транскриптомы}\ne \text{одинаковы}$.
- Клеточная идентичность формируется во время развития под управлением регуляторных сетей (мастер‑факторы), а затем поддерживается эпигенетически.
- Транскрипционная регуляция:
- Промоторы, энхансеры, сайленсеры и инсуляторы: последовательности ДНК, которые привлекают транскрипционные факторы (TF).
- Комбинаторный контроль: набор TF и их концентрации определяют, какие гены активируются в конкретной клетке.
- Комплексы с медиатором и РНК‑полимеразой II, пауза и релиз полимеразы регулируют уровень транскрипции.
- Хроматин и эпигенетика:
- Доступность ДНК зависит от упаковки в нуклеосомы; хроматин «открытый» — гены доступны, «плотный» — гены репрессированы.
- Химические метки на ДНК и гистонах:
- метилирование ДНК (CpG) — репрессия; ферменты: DNMT (поддержание и де ново), деметилаза TET;
- модификации гистонов: примеры активных/репрессивных маркеров $H3K4me3,H3K27ac$ (активные), $H3K27me3,H3K9me3$ (репрессия).
- Хроматин‑ремоделирующие комплексы (SWI/SNF и т. п.) сдвигают нуклеосомы.
- Трёхмерная организация генома: петли между энхансером и промотором, TAD (topologically associating domains), роль белков cohesin/CTCF.
- Посттранскрипционная регуляция:
- Альтернативный сплайсинг даёт разные изоформы белков из одного гена (регуляторы: SR‑белки, hnRNP).
- Нестабильность мРНК, элементы в 3'UTR (например AU‑rich), контроль через RNA‑binding proteins.
- Малые некодирующие РНК (miRNA) и RISC — ингибирование трансляции или деградация мРНК.
- lncRNA могут модифицировать хроматин или связывать факторы транскрипции (пример: XIST при инактивции X‑хромосомы).
- Трансляция и посттрансляция:
- Регуляция инициации трансляции (eIFs, uORFs), контроль локализации мРНК.
- Модификации белков: фосфорилирование, убиквитинирование, ацетилирование и др. — влияют на активность, стабильность и локализацию белка.
- Эпигенетическая память:
- Механизмы передачи меток при делении (например, DNMT1 сохраняет метилирование на дочерних цепях) обеспечивают стабильность фенотипа клетки.
- Polycomb/Trithorax‑системы поддерживают репрессированные или активные состояния генов.
- Примеры и особые случаи:
- Мастер‑факторы: MyoD индуцирует мышечную программу; Pax6 — глазную; Oct4/Sox2/Nanog — стволовые клетки.
- X‑инактивация и геномный импринтинг — примеры крупномасштабной эпигенетической регуляции.
Итог: различия в функциях тканей объясняются не различием в ДНК, а различиями в регулировании экспрессии генов — через сочетание транскрипционных факторов, эпигенетических меток, трёхмерной архитектуры генома и посттранскрипционных/посттрансляционных механизмов, которые задают и поддерживают специфические генетические программы для каждой клетки.