Кратко: митохондриальная дисфункция снижает способность клеток производить АТФ и поддерживать окислительно-восстановительное равновесие, что вызывает компенсаторные сдвиги в метаболизме, накопление токсичных метаболитов и запуск сигналов повреждения — в совокупности даёт системные проявления болезни.
Механизмы и ключевые последствия
- Снижение окислительного фосфорилирования → дефицит энергии: нарушается реакция $\text{ADP}+\text{Pi}\to \text{ATP}$; клетки с высоким энергообменом (нерв, сердце, скелетные мышцы, почки) страдают первыми.
- Сдвиг в сторону анаэробного метаболизма: нарастает гликолиз и восстановление пирувата в лактат: $\text{pyruvate}+\text{NADH}\leftrightarrow \text{lactate}+{\text{NAD}}^{+}$ → лактатацидоз, высокие уровни лактата в крови/спинномозговой жидкости.
- Нарушение клеточного редокс‑баланса: изменение соотношения ${\text{NAD}}^{+}/\text{NADH}$ и падение мембранного потенциала митохондрий $\Delta {\psi }_m$ влияет на обмен метаболитов, активность деацетилаз (sirtuins) и эпигенетику.
- Повышенная продукция активных форм кислорода (ROS) → окислительное повреждение белков, липидов, mtDNA, усиление апоптоза и некроза, замкнутый круг прогрессирования.
- Освобождение митохондриальных DAMPs (mtDNA, белки) → активация врождённого иммунитета и хроническое воспаление.
- Нарушение специфических митохондриальных путей: β‑окисление жирных кислот, синтез гемa и уреа‑цикл — возможны гиперлипидемия, накопление липидов в печени, гипераммониемия или нарушения синтеза гемоглобина.
Системные клинические проявления (почему и как)
- Общая слабость, утомляемость, непереносимость физических нагрузок — вследствие низкого АТФ.
- Неврологические симптомы (энцефалопатия, судороги, атрофия зрительного нерва, инсультоподобные эпизоды) — высокий энергетический спрос мозга + ROS/апоптоз.
- Кардиомиопатия и аритмии — нарушение энергетики кардиомиоцитов и нарушение кальциевого гомеостаза.
- Мышечная слабость, миопатия, повышение креатинкиназы — прямое следствие мышечной энергетической недостаточности.
- Лактатацидоз — избыточный анаэробный метаболизм.
- Печёночная и почечная дисфункция, нарушение роста и обмена веществ — из-за комбинированных нарушений окисления и синтеза.
- Эндокринные расстройства (сахарный диабет, нарушение щитовидной функции) — митохондрии важны в бета‑клетках и гормональных путях; нарушение сигнальной передачи и метаболизма глюкозы.
- Гематологические нарушения (анемия) — нарушения синтеза гема и повышенный распад эритроцитов.
- Хроническое воспаление и мультисистемные симптомы — через DAMP‑опосредованный иммунный ответ.
Модуляторы тяжести и распространения
- Гетероплазмия и пороговый эффект: доля повреждённых митохондрий в клетке определяет, проявится ли дефект; разные ткани имеют разные пороги.
- Возраст, нагрузки, сопутствующие метаболические заболевания усиливают системные последствия.
Биохимические маркёры и последствия для лечения
- Повышенный лактат, соотношение лактат/пируват, нарушения в биохимии печени, креатинкиназа, маркёры окислительного стресса.
- Терапевтические подходы направлены на поддержание энергетики (коферменты, доноры электронов), антиоксидантную защиту, коррекцию метаболитов и симптоматическую терапию органов‑мишеней.
Вывод: митохондриальная дисфункция нарушает энергобаланс, редокс‑гомеостаз и метаболические пути, что вызывает локальные и системные нарушения функции органов через дефицит АТФ, накопление лактата/ROS, воспаление и апоптоз.