Кратко и по пунктам.
Механизмы распознавания повреждённых клеток и включения апоптоза
- Датчики повреждений ДНК (DDR): белки-киназы ATM, ATR, DNA‑PK обнаруживают двухцепочечные и одноцепочечные разрывы, инициируют сигнализацию. Трандукторы (Chk1, Chk2) передают сигнал к эффектам.
- Роль p53: при серьёзных повреждениях p53 обеспечивает остановку цикла, репарацию, сенесценцию или апоптоз через транскрипцию pro‑апоптотических генов (BAX, PUMA, NOXA) и подавление антиапоптотических.
- Контроль цикла и контрольные точки: G1/S и G2/M (через p21, Wee1, Cdc25) предотвращают деление с повреждённой ДНК.
- Внутренний (митохондриальный) путь апоптоза: баланс BCL‑2 (антиапоптозные) vs BAX/BAK и BH3‑only белки контролирует проницаемость митохондриальной мембраны → выход цитохрома c → образование апоптосомы (Apaf‑1 + procaspase‑9) → каспаза‑9 → каспаза‑3/7 → апоптоз.
- Внешний (рецепторный) путь: рецепторы смерти (Fas/CD95, TRAIL‑R, TNFR) формируют DISC → активация каспазы‑8 → каспаза‑3 или через т-бид инициируется митохондриальный путь.
- Контроль со стороны системы супрессии некрозного/воспалительного ответа: DAMP/PAMP‑сигналы, фагоцитоз повреждённых клеток (экспозиция „eat‑me“ сигналов, напр. фосфатидилсерин).
- Иммунный контроль: цитотоксические Т‑лимфоциты распознают пептид‑антигены на MHC‑I; NK‑клетки реагируют на снижение MHC‑I или стресс‑лигандов (NKG2D).
- Другие системы: UPR/ER‑стресс и митохондриальная дисфункция также могут запускать апоптоз; аутофагия/митофагия участвуют в удалении повреждённых органелл.
Какие нарушения приводят к онкогенезу (основные примеры и механизмы)
- Потеря p53 (мутации TP53) — утрата апоптоза и контрольных точек → кумуляция мутаций, устойчивость к стрессу и терапии.
- Дисбаланс BCL‑2 семейства: сверхэкспрессия BCL‑2/BCL‑XL или потеря BAX/BAK → блок внутриклеточного апоптоза.
- Нарушения DDR и репарации: мутации ATM, ATR, BRCA1/2, MMR‑генов (MLH1, MSH2) → геномная нестабильность и накопление драйверных мутаций.
- Активация про‑выживаемых сигнальных путей: постоянная активация PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK, NF‑κB обеспечивает рост и ингибирует апоптоз.
- Блокада внешнего пути: мутации/снижение экспрессии Fas/TRAIL‑R, усиление FLIP (инhibitor of caspase‑8) — резистентность к рецепторно‑опосредованному апоптозу.
- Ингибиторы апоптоза (IAPs): повышенная экспрессия XIAP, survivin подавляет активацию каспаз.
- Нарушения апоптосомы/каспаз: мутации Apaf‑1, каспаз или их снижение приводят к невозможности выполнить программу апоптоза.
- Уход от иммунного надзора: снижение MHC‑I, усиление PD‑L1, секреция иммуномодулирующих факторов — избежание уничтожения Т‑клетками и NK.
- Поддержание теломер (терминальная стабилизация): активация теломеразы (hTERT) предотвращает сенесценцию/апоптоз при критической укороченности теломер.
- Хроническое воспаление/NF‑κB: длительная про‑выживаемая сигнализация способствует трансформации и сопротивлению апоптозу.
Краткий итог
- Нормальная защита основывается на DDR, контроле цикла, p53, балансе BCL‑2, рецепторных путях апоптоза и иммунном надзоре.
- Онкогенез возникает при утрате этих механизмов: мутации TP53/DDR‑генов, избыток антиапоптотических факторов (BCL‑2, IAP), активные про‑сигнальные пути (PI3K/AKT, RAS), и обход иммунного контроля — всё это даёт клеткам способность избегать устранения и накапливать повреждения.