Кратко и по существу — молекулярные этапы секреции гормонов щитовидной железы, регуляция и клинические последствия нарушений.
1) Синтез и секреция — ключевые молекулы и шаги
- Захват йода: натрий‑йодный симпортер NIS (SLC5A5) переносит иодид из крови в фолликулярную клетку за счёт Na+‑градиента.
- Транспорт в коллоид: выход иодида через канал pendrin (SLC26A4) в фолликулярный просвет.
- Синтез тиреоглобулина (Tg) в эндоплазматическом ретикулуме и секреция в коллоид.
- Иодирование тирозиловых остатков Tg и орто‑окислительная активация: тиреоидная пероксидаза (TPO) использует H2O2 (генерируемый DUOX2) для образования моно‑ и ди-йодтирозилов и их конденсации. Процессы в виде реакции: \(\text{Tyr–residue on Tg} \xrightarrow{\text{TPO + I^- + H2O2}} \text{MIT/DIT}\), затем $\text{MIT+DIT/DIT+DIT}\to \text{T3/T4}$ внутри молекулы Tg.
- Эндоцитоз коллоида (Tg с титрованными остатками), фузия с лизосомами и протеолиз катепсинами → освобождение свободных гормонов.
- Секреция в кровоток: преимущественно тироксин (T4) и в меньшей степени трийодтиронин (T3). Соотношение секретируемых гормонов: $\text{T4:T3}\approx 14:1$.
2) Переферическая активация и рецепторы
- Дезайодация: периферические дейодиназы превращают T4 → активный T3 или в неактивный rT3: $\text{T4}\stackrel{\text{DIO1/DIO2}}{}\text{T3}$, $\text{T4}\stackrel{\text{DIO3}}{}\text{rT3}$. Около $\approx 80\%$ циркулирующего T3 образуется периферической де-йодацией.
- Транспорт в клетки: транспортеры MCT8, MCT10, OATP1C1 обеспечивают вход T4/T3 в ткани; дефекты (напр., мутации MCT8) приводят к тяжёлым нейроразвитиным нарушениям.
- Механизм действия: T3 связывается с ядерными рецепторами TRα/TRβ (в гетеродимере с RXR), меняет рекрутирование коактиваторов/корреспондентеров и регуляцию транскрипции множества генов (метаболизм, рост, миелинизация). Есть также быстрые (негеномные) эффекты через мембранные рецепторы (напр., integrin αvβ3).
3) Регуляция секреции
- Гипоталамус‑гипофиз: $\text{TRH}\to \text{TSH}\to$ стимуляция NIS, Tg, TPO, эндоцитоза; обратная связь — повышение T4/T3 подавляет TRH/TSH. TSH активирует рецептор Gs → cAMP → PKA → усиление синтеза и секреции гормонов.
4) Молекулярные нарушения и их последствия
- Недостаток йода (например, дефицит диеты, $\approx 150\mu \text{g/day}$ рекомендуется для взрослых) снижает иодирование Tg → гипотиреоз, увеличение щитовидной железы (зоб).
- Генетические дефекты: мутации NIS, pendrin (SLC26A4, синдром Pendred), TPO, Tg, DUOX2 — приводят к врождённому гипотиреозу или дисфункции синтеза гормонов.
- Аутоиммунные заболевания: антитела против TPO и Tg (хронический аутоиммунный тиреоидит — гипотиреоз); антитела‑стимуляторы к TSH‑рецептору (Graves) — гипертиреоз.
- Нарушения транспорта: мутации MCT8 → тяжелая нейрональная гипотиреозоподобная патология (нарушение поступления T3 в мозг) при нормах/повышенном плазменном T3.
- Нарушения дейодиназ: изменяют локальный баланс T3/rT3, влияя на тканевую реакции (напр., повышенная DIO3 — функциональный гипотиреоз тканей).
5) Как нарушение отражается на метаболизме и развитии
- Энергетический метаболизм: thyroid hormones увеличивают базальный уровень метаболизма через повышение экспрессии Na+/K+‑АТФазы, митохондриального окисления и экспрессии uncoupling proteins, усиливают гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз и окисление жирных кислот. Гипертиреоз → повышение BMR, потеря веса, гипергликемия, снижен холестерин; гипотиреоз → понижение BMR, набор веса, гиперхолестеринемия.
- Белковый обмен: избыточный Т3 — катаболизм белков, мышечная слабость; дефицит — снижение синтеза белка, замедление роста.
- Рост и развитие ЦНС: T3 критичен для нейрональной пролиферации, миграции, дифференцировки, миелинизации и синаптогенеза. Врожденный или ранний постнатальный дефицит приводит к умственной отсталости (кретинизм), задержке роста и костного созревания. Даже субклинический дефицит у беременной женщины ухудшает когнитивный исход ребёнка.
- Гормональная чувствительность: тиреоидные гормоны модулируют чувствительность к катехоламинам (↑ β‑адренергические рецепторы) — изменяются сердечно‑сосудистые и терморегуляторные реакции.
Краткое резюме: нормальная секреция требует координированной работы NIS, TPO, DUOX, Tg, эндоцитоза и дейодиназ; регуляция идёт через TRH/TSH и транспортёры. Мутации, дефицит йода, аутоиммунные механизмы или дефекты транспорта/дейодиназ приводят к нарушению тканевой и системной регуляции обмена и особенно критичны для нормального развития мозга и роста.