Кратко по типам мутаций, как они меняют структуру/функцию белка и какие даёт фенотипы:
1) Точечные мутации
- Виды: синонимичные, миссенс, нонсенс, сплайс‑сайт.
- Миссенс: замена одного аминокислотного остатка — может быть нейтральной, снижать стабильность/активность, давать gain‑of‑function или dominant‑negative (зависит от локализации в домене/активном центре). Пример: серповидноклеточная анемия — замена Glu→Val ($E6V$) в бета‑глобине → полимеризация гемоглобина.
- Нонсенс: появление преждевременного стоп‑кодона → укороченный белок или деградация мРНК через NMD → обычно LOSS‑of‑function.
- Сплайс‑сайт: нарушается сплайсинг → пропуск экзонов или включение интронов → переключение рамки считывания или утрата функциональных доменов.
2) Делеции и инсерции (indels)
- Малые (несколько нуклеотидов): если длина ≠ кратна $3$ → frameshift → изменённый C‑конец и часто ранний стоп → утрата функции; если длина кратна $3$ → удаление/вставка целых аминокислот, эффект может быть менее драматичным.
- Крупные делеции: удаление одного/нескольких экзонов или целого гена → гаплоинсфицит при гетерозиготности или рецессивный синдром при обоих аллелях.
- Фенотип зависит от того, важен ли утраченный участок для функции белка/комплекса.
3) Дупликации и CNV (копийное число)
- Локальные дупликации увеличивают дозу гена → повышенная экспрессия, возможный gain‑of‑function или токсичность (например, PMP22‑дупликация → Charcot‑Marie‑Tooth 1A).
- Дупликации внутри гена могут давать инсерты в белок или новые функциональные варианты.
4) Хромосомные перестройки (транслокации, инверсии, крупные дел‑дуп)
- Транслокации: могут создавать химерные (fusion) белки с новой функцией (онкогенный пример: $t(9;22)$ → BCR‑ABL — конститутивная тирозинкиназная активность) или изменять регуляцию гена (position effect).
- Инверсии/балансированные перестройки: часто не меняют дозу, но разрывы в гене приводят к его инактивации; могут вызывать бесплодие/нарушение рекомбинации.
- Некомпенсированные/несбалансированные изменения и анеуплоидии дают массовые нарушения развития и мультисистемные фенотипы.
Факторы, определяющие тяжесть фенотипа
- Роль белка (ключевой структурный/регуляторный или вспомогательный).
- Локализация мутации в функциональном домене.
- Зиготность: гетеро‑ vs гомозигота; гаплоинсфицит.
- Механизм (loss‑of‑function, gain‑of‑function, dominant‑negative).
- NMD, комплементарность по путям, мозаицизм и влияние регуляторных участков.
Короткие конкретные примеры
- Missense: серповидноклеточная анемия ($E6V$) — изменение свойств белка → клиническая болезнь.
- Frameshift/deletion: дистрофин — большие делеции, вызывающие Дюшенну (frameshift → тяжёлый) vs Беккера (in‑frame → мягче).
- Duplication: PMP22 дупликация → нейропатия.
- Translocation: $t(9;22)$ BCR‑ABL → хронический миелоидный лейкоз.
Вывод: один и тот же тип мутации может давать всё — от бессимптомного до тяжёлого синдрома; ключевые различия связаны с тем, меняется ли аминокодонный состав, рамка считывания, доза гена или создаётся новый химерный продукт.