Кратко — процессы клеточного цикла, контрольные точки и последствия их нарушения.
1) Основные фазы и ключевые события
- G1 — рост клетки, проверка среды и повреждений; при разрешении запускается S.
- S — репликация ДНК (количество ДНК: \[\(2N\) \to \(4N\)\]).
- G2 — контроль завершения репликации и подготовка к митозу.
- M (митоз) — профаза, метафаза, анафаза, телофаза; после цитокинеза клетки возвращаются в G1 (ДНК: \[\(4N\) \to \(2N\)\]).
Типичная длительность соматической клетки человека порядка $\sim$$24$ ч (ориентировочно: G1 $\sim$$8-10$ ч, S $\sim$$6-8$ ч, G2 $\sim$$3-4$ ч, M $\sim$$1$ ч).
2) Молекулярный контроль цикла
- Главные регуляторы — комплексы циклин–киназа (Cyclin–CDK). Активация/инактивация циклинов задаёт переходы фаз; активность CDK должна превысить порог: \(\[ [CDK_{active}] > T \]\) для входа в следующую фазу.
- Препятствия/клеммы реализуются через ингибиторы (p21, p27), киназы (Wee1, CHK1/2) и фосфатазы (Cdc25), протеолиз (APC/C).
3) Контрольные точки (checkpoint) — механизм и участники
- G1/S (restriction point): проверка внешних сигналов и повреждений ДНК. Сенсоры: ATM/ATR → CHK → p53 → p21; p53 индуцирует остановку, ремонт, апоптоз или сенесценцию. Rb регулирует вход в S через E2F.
- Intra-S: обнаружение репликационных ошибок/стрессов; ATR/CHK1 замедляют репликацию и активируют ремонт.
- G2/M: проверка полноты репликации и повреждений. Дефекты удерживают CDK1 в неактивном состоянии (Wee1) или блокируют Cdc25. ATM/ATR → CHK1/2 участвуют.
- Метафазно-анаплазное (Spindle Assembly Checkpoint, SAC): контролирует присоединение всех хромосом к веретену. Нессоединённые кинетохоры активируют Mad/Bub комплекс, который ингибирует APC/C; после правильного выравнивания APC/C активируется → деградация секурина → активируется сепараза → разделение сестринских хроматид.
4) Что делает контрольная точка:
- Останавливает цикл для репарации; при неудаче — инициирует апоптоз или фиксирует клетку в состоянии сенесценции. Это снижает накопление мутаций и хромосомных аберраций.
5) Последствия нарушения контрольных точек для тканей
- Потеря G1/S или p53: недостаток остановки при повреждениях → накопление мутаций → геномная нестабильность → повышенный риск опухолей (онкогенез).
- Нарушение G2/M или репликационного контроля: клетки с незавершённой/повреждённой ДНК идут в митоз → хромосомные разрывы, клеточная гибель или мутация.
- Сбой SAC: неправильное распределение хромосом → анеуплоидия; в ткани это даёт либо гибель клеток и атрофию органа, либо выживание анеуплоидных клонов → опухолевую гетерогенность.
- Хроническая гиперактивация контрольных путей (постоянная остановка): индуцирует сенесценцию → потеря пролиферативного потенциала тканей, воспаление (SASP), способствующее старению и фиброзу.
- Итогные эффекты в организме: опухолевый рост (при потере контроля апоптоза/контроля повреждений), ухудшение регенерации и функция тканей (при избыточной остановке/сенеcценции), врождённые дефекты при нарушениях в эмбриогенезе.
Коротко: контрольные точки согласуют прогресс цикла с состоянием ДНК и делением хромосом; их отказ ведёт к мутациям, хромосомным аномалиям, апоптозу или сенесценции, что проявляется в опухолях, нарушенной регенерации, старении и повреждении тканей.