Кратко: внеклеточный матрикс (ВМ) — динамичная сеть белков и полисахаридов (коллагены I/III, эластин, фибронектин, ламинин, протеогликаны, гиалуронан и матрикеллярные белки), которая формируется клетками ткани и постоянно ремоделируется протеазами. Его состав, организация и механические свойства определяют клеточное поведение и исход заживления или фиброза.
Механизмы формирования
- Синтез и секреция: основные продуценты — фибробласты/миофибробласты, эпителиальные/эндотелиальные клетки (при EMT/EndoMT), гладкомышечные клетки; синтез белков в рибосомах → посттрансляционные модификации (гидроксилирование пролина/лизина), сборка в фибриллы вне клетки.
- Осаждение и организация: молекулы (фибронектин, коллагены) собираются на поверхности через интегрины и специальные рецепторные комплексы; фибронектин часто даёт «каркас» для отложений коллагена.
- Поперечное сшивание: фермент-лизилоксидаза (LOX) и трансглутаминазы образуют ковалентные связи, повышающие механическую прочность.
Регуляция и ремоделирование
- Баланс синтеза/деградации: можно моделировать простейшим уравнением $\frac{dE}{dt}=S-D$, где $E$ — количество/масса ВМ, $S$ — скорость синтеза, $D$ — скорость деградации. Смещение в сторону $S>D$ — накопление (фиброз).
- Протеолиз: матриксные металлопротеиназы (MMPs) разрушают компоненты; тканевые ингибиторы MMP (TIMPs) подавляют этот процесс.
- Ростовые факторы и цитокины: TGF-$\beta$ — ключевой стимулятор миофибробластической активации и коллагенообразования; PDGF, CTGF, IL-13, IL-4 и др. также поддерживают фиброгенез.
- Матрикеллярные белки (tenascin-C, SPARC, thrombospondin) модулируют адгезию, ростовые факторы и рецепторные сигналы.
- Механическая регуляция: напряжение и жёсткость ВМ передаются через интегрины и фокальные контакты, активируя каскады (FAK, SRC) и ядерные механосенсоры (YAP/TAZ), что усиливает синтез ВМ и превращение фибробластов в миофибробласты.
- Клеточно-иммунная регуляция: макрофаги (M1/M2) и лимфоциты секретируют провоспалительные/профибротические факторы; хроническая M2-приглашает фиброз. Эпигенетика (микроРНК, метилирование) поддерживает фенотип миофибробласта.
Значение для заживления ран
- Стадии: гемостаз/воспаление → пролиферация/образование грануляционной ткани → ремоделирование. ВМ в каждой стадии:
- Ранняя фибронектиновая сеть и гиалуронан обеспечивают миграцию клеток и удержание факторов роста.
- Грануляционная ткань: богатая коллагеном III, сосуды и клетки восстанавливают структуру.
- Ремоделирование: замещение коллагена III на более прочный коллаген I, упорядочивание фибрилл, удаление избыточного ВМ MMPs.
- Контролируемое накопление ВМ и последующая его частичная резорбция обеспечивают закрытие раны и восстановление функции. Недостаточная депозиция — хроническая незаживающая рана; избыточная — гипертрофический рубец/рубец келоидный.
Роль в прогрессировании фиброза
- Патогенез фиброза — длительное смещение баланса к синтезу: стойкая активация TGF-$\beta$, персистенция миофибробластов (недостаток апоптоза или дефект отрицательной регуляции), повышение TIMP/MMP, усиленное поперечное сшивание (LOX) → жёсткая матрица.
- Жёсткая матрица создаёт положительную обратную связь: увеличение механической жёсткости усиливает миофибробластную активацию через механотрансдукцию → ещё больше синтеза ВМ.
- Клинически проявляется утратой архитектуры ткани, нарушением функции органа (почки, печень, лёгкие, сердце), ухудшением микрососудистого кровоснабжения и хронизацией воспаления.
Терапевтические следствия (кратко)
- Таргетирование TGF-$\beta$, LOX, интегринов, CTGF; модуляция MMP/TIMP; антифибротики (например, пирфенидон, нинтенадиб при лёгочном фиброзе) и препараты, влияющие на механотрансдукцию.
- Биоматериалы/скафолды, контролирующие состав и жёсткость ВМ, улучшают заживление без избыточного фиброза.
- Биомаркеры (коллагеновые фрагменты, TIMP/MMP соотношение, уровни TGF-$\beta$) помогают прогнозировать и мониторить фиброз.
Вывод: динамическое равновесие между синтезом, организацией и деградацией ВМ, опосредованное клеточными сигналами, механическими факторами и иммунной средой, определяет успешное заживление; дисбаланс в пользу накопления матрикса и механической жёсткости — ключевой драйвер прогрессирования фиброза.