Кратко и по существу — основные механизмы, как гормональный сигнал изменяет экспрессию генов у эукариот:
1. Путь передачи сигнала — два базовых класса
- Нуклеарные (липофильные) гормоны: стероиды, тиреоидные гормоны, ретиноиды. Гормон проникает в клетку → связывается с внутриклеточным рецептором → активация/димеризация → связывание с элементом ответа в ДНК → модуляция транскрипции.
- Пептидные/гидрофильные гормоны и факторы роста: связывание с мембранными рецепторами (GPCR, RTK, цитокиновые рецепторы) → каскад вторичных мессенджеров и киназ (cAMP/PKA, PLC/PKC, MAPK, PI3K/AKT и др.) → модификация транскрипционных факторов и ко-регуляторов.
2. Активация транскрипционных факторов (ТФ)
- Прямое связывание гормон-рецептор → ТФ (например, GR, ER, TR) связывается с HRE/ERE/… и меняет скорость инициации транскрипции.
- Фосфорилирование/ацетилирование/убиквитинирование ТФ (через PKA, MAPK, CDK) изменяет их локализацию, стабильность и активность (пример: CREB фосфорилируется PKA → привлекает CBP/p300).
3. Модуляция хроматина и доступности ДНК
- Рекрутирование коактиваторов (HATs: CBP/p300) и корепрессоров (HDACs) → изменение ацетилирования гистонов → изменение компактизации хроматина.
- Метилирование гистонов (H3K4me3 — актив; H3K27me3 — репрессия) и деметилазы.
- Ремоделирующие комплексы (SWI/SNF) переставляют нуклеосомы, давая доступ РНК-полимеразе II.
- ДНК-метилирование промоторов/энхансеров влияет на долговременную экспрессию.
4. Архитектура регуляции: энхансер–промотор, медиатор
- Активированные ТФ на энхансерах рекрутируют Mediator, коактиваторы, способствуют образованию петли ДНК (cohesin/CTCF), что усиливает набор базового транскрипционного аппарата на промоторе.
- Генерация enhancer-RNA (eRNA) может стабилизировать активный комплекс.
5. Контроль транскрипции на этапе инициации и элонгации
- РНК‑полимераза II может паузироваться; релиз паузы регулируется P-TEFb (киназа CDK9), активируемой сигнальными путями.
6. Посттранскрипционная регуляция
- Альтернативный сплайсинг (регуляция SR/hnRNP, часто опосредована фосфорилированием).
- Стабильность мРНК (ARE‑элементы, белки HuR, TTP; регуляция через сигнал).
- miRNA-индуцированная деградация/репрессия трансляции.
- Контроль трансляции (например, mTOR‑зависимый путь при инсулине).
7. Посттрансляционные эффекты и обратная связь
- Фосфорилирование/убиквитинирование рецепторов и ТФ → деградация или десенситизация (рецепторная down‑regulation).
- Отрицательная обратная связь: гормон индуцирует ингибиторы собственного пути (например, GR подавляет синтез CRH/ACTH).
8. Немедленные (негеномные) vs геномные ответы
- Негеномные: быстрые (вещание через мембранные рецепторы, ионные каналы, вторичные мессенджеры) — секунды–минуты; влияние на ферменты, цитоскелет, метаболизм.
- Геномные: изменение транскрипции и эпигенетики — минуты–часы и дольше.
9. Взаимодействие (cross‑talk)
- Сигнальные пути пересекаются: киназы могут фосфорилировать нуклеарные рецепторы; активность одного пути меняет доступность коактиваторов для другого — интеграция сигналов обеспечивает специфичность ответа.
10. Примеры
- Глюкокортикоидный рецептор (GR): связывание → ядерная транслокация → связывание GRE → рекрутирование HAT/HDAC → активация/репрессия генов воспаления.
- Инсулин: RTK → PI3K/AKT → подавление FOXO (экспорт из ядра) → снижение транскрипции генов катаболизма; mTOR → стимулирует трансляцию.
Клиническое значение: нарушения в этих механизмах приводят к гормональной резистентности, опухолям, метаболическим расстройствам — поэтому терапевтические вмешательства часто нацелены на рецепторы, киназы, эпигенетические модификаторы и miRNA.
Если нужно, могу кратко расписать конкретный сигнал‑путь (например, от инсулина или эстрогена) с последовательностью молекулярных шагов.